Receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în cancere: Overexpression and Therapeutic Implications

Abstract

Receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) este un membru al familiei de receptori ai factorului de creștere epidermică cu activitate tirosin-kinazică. Dimerizarea receptorului are ca rezultat autofosforilarea reziduurilor de tirozină din cadrul domeniului citoplasmatic al receptorilor și inițiază o varietate de căi de semnalizare care conduc la proliferare celulară și tumorigeneză. Amplificarea sau supraexpresia HER2 apare în aproximativ 15-30% din cancerele mamare și 10-30% din cancerele gastrice/gastroesofagiene și servește ca biomarker de prognostic și predictiv. Supraexpresia HER2 a fost observată, de asemenea, în alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul ovarian, endometrul, vezica urinară, plămânul, colonul și capul și gâtul. Introducerea terapiilor orientate spre HER2 a influențat dramatic rezultatul pacienților cu cancer de sân HER2 pozitiv și cancer gastric/gastroesofagian; cu toate acestea, rezultatele s-au dovedit a fi dezamăgitoare în cazul altor tipuri de cancer cu supraexprimare HER2. Această recenzie discută rolul HER2 în diferite tipuri de cancer și modalitățile terapeutice disponibile care vizează HER2.

1. Introducere

Familia de receptori ai factorului de creștere epidermică umană (HER) joacă un rol central în patogeneza mai multor cancere umane. Aceștia reglează creșterea, supraviețuirea și diferențierea celulară prin intermediul mai multor căi de transducție a semnalelor și participă la proliferarea și diferențierea celulară. Familia este alcătuită din patru membri principali: HER-1, HER-2, HER-3 și HER-4, denumite și ErbB1, ErbB2, ErbB3 și, respectiv, ErbB4 . Toți cei patru receptori HER cuprind un situs de legare a ligandului extracelular bogat în cisteină, un segment lipofil transmembranar și un domeniu intracelular cu activitate catalitică de tirozin kinază . Receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR, ErbB1 și HER1) – primul receptor tirosin-kinază, a fost descoperit de Carpenter și colaboratorii săi de la Universitatea Vanderbilt, SUA, în 1978 . ErbB își are originea în gena Erb-b responsabilă de virusul eritroblastozei aviare. Oncogenul neu (cunoscut și sub numele de HER2, ErbB2 sau p185) a fost descoperit de un grup de oameni de știință de la Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller și Harvard University . Receptorul HER2 este o glicoproteină transmembranară de 1255 aminoacizi, 185 kD, localizată la brațul lung al cromozomului uman 17 (17q12) . HER2 este exprimat în multe țesuturi și rolul său major în aceste țesuturi este de a facilita creșterea celulară excesivă/ necontrolată și tumorigeneza .

2. Funcția

Receptorii HER există ca monomeri pe suprafața celulară. La legarea liganzilor la domeniile lor extracelulare, proteinele HER suferă dimerizare și transfosforilare a domeniilor lor intracelulare. HER2 nu are un ligand activator direct cunoscut și poate fi activat în mod constitutiv sau poate deveni activ în urma heterodimerizării cu alți membri ai familiei, cum ar fi HER1 și HER3. Homo- sau heterodimerizarea are ca rezultat autofosforilarea reziduurilor de tirozină din domeniul citoplasmatic al receptorilor și inițiază o varietate de căi de semnalizare, în principal proteina kinaza activată de mitogen (MAPK), fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat 3-kinaza (PI3K) și proteina kinaza C (PKC), ceea ce determină proliferarea, supraviețuirea, diferențierea, angiogeneza și invazia celulelor. Heterodimerii generează semnale mai puternice decât homodimerii, iar cei care conțin HER2 au o putere de legare a ligandului și de semnalizare deosebit de mare, deoarece HER2 există într-o conformație deschisă, ceea ce îl face să fie partenerul de dimerizare preferat dintre membrii familiei. Heterodimerul HER2-HER3 este cel mai puternic stimulator al căilor din aval, în special al PI3K/Akt, un regulator principal al creșterii și supraviețuirii celulare. Mai mult, dimerizarea HER2 promovează localizarea greșită și degradarea rapidă a proteinei inhibitoare a ciclului celular, ceea ce duce la progresia ciclului celular . HER2 poate fi activat, de asemenea, prin complexarea cu alți receptori membranari, cum ar fi receptorul 1 al factorului de creștere asemănător insulinei .

Figura 1 prezintă principalele căi de transducție reglementate de cei patru membri ai familiei HER – EGFR, HER2, HER3 și HER4.

Figura 1

Omodimerizarea sau heterodimerizarea receptorului duce la activarea căilor de semnalizare din aval care promovează creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulară. HER2 există într-o conformație deschisă, ceea ce îl face să fie partenerul de dimerizare ales dintre membrii familiei. Axa PI3K/AKT (care este reglată de PTEN și implică alți efectori cheie, cum ar fi NFκB și mTOR) și cascada Raf/MAPK sunt cele două căi de semnalizare în aval cele mai importante și cele mai studiate pe larg care sunt activate de receptorii HER. Ras se află în vârful acestor cascade și acționează ca un transductor de semnal autoinactivat. Un al treilea factor important în rețea este PKC, care este activat de PLC. Ca urmare a acestor căi de semnalizare, diferiți factori nucleari sunt recrutați și modulează transcrierea diferitelor gene implicate în progresia ciclului celular, proliferare și supraviețuire. EGFR, receptor al factorului de creștere epidermică; HER, receptor uman al factorului de creștere epidermică; PLC, fosfolipază C; PKC, proteină kinază C; PI3K, fosfatidilinositol 3-kinază; PTEN, omolog al fosfatazei și tensinei; NFκB, factor nuclear κB; mTOR, ținta mamiferelor pentru rapamicină; MAPK, proteină kinază activată de mitogen; MAPKK, MAPK kinază.

3. Supraexpresia HER2 în cancere

Majoritatea studiilor privind HER2 au fost efectuate în cancerul mamar, după ce s-a constatat că acesta induce carcinogeneza mamară in vitro și in vivo . Amplificarea sau supraexpresia genei HER2 apare în aproximativ 15-30% din cancerele mamare . Odată cu înțelegerea din ce în ce mai bună a biologiei HER2, s-a recunoscut acum că supraexpresia HER2 apare și în alte forme de cancer, cum ar fi cancerul de stomac, de ovar, carcinomul endometrial seros uterin, de colon, de vezică urinară, de plămâni, de col uterin, de cap și gât și de esofag . În afară de rolul său în dezvoltarea diferitelor tipuri de cancer, a fost, de asemenea, evaluat intens ca țintă terapeutică. Scopul acestei revizuiri este de a actualiza rolul HER2 în diverse tipuri de cancer.

3.1. HER2 în cancerul mamar

HER2 este supraexprimat în 15-30% din cancerele mamare invazive, ceea ce are implicații atât prognostice cât și predictive . Cancerele mamare pot avea până la 25-50 de copii ale genei HER2 și o creștere de până la 40-100 de ori a proteinei HER2, rezultând 2 milioane de receptori exprimați la suprafața celulelor tumorale . Chiar și estrogenul, care acționează prin intermediul activității non-genomice a receptorului de estrogen (ER) în afara nucleului, s-a demonstrat că activează semnalizarea HER2 . O formă aberantă a HER2 (cunoscută sub numele de p95), lipsită de domeniul extracelular, se găsește în unele cancere de sân. p95 este constitutiv activ și determină rezistența la trastuzumab, care necesită domeniul extracelular al HER2 pentru a se lega. Din același motiv, p95 nu este detectat de anticorpii care țintesc domeniul extracelular .

Amplificarea genei HER2 este asociată cu o supraviețuire mai scurtă fără boală și cu o supraviețuire globală mai scurtă în cancerul de sân. Slamon et al. au stabilit semnificația prognostică a amplificării HER2 în 189 de cancere mamare umane. Amplificarea genei HER2 s-a dovedit a fi un predictor semnificativ atât al supraviețuirii globale (), cât și al timpului până la recidivă (). Într-un studiu realizat de Press et al. , expresia HER2 a fost studiată la 704 cancere de sân cu ganglioni negativi și s-a constatat că femeile cu cancer de sân care prezentau o supraexpresie ridicată aveau un risc de recidivă de 9,5 ori mai mare decât cele ale căror cancere de sân aveau o expresie normală (). Analiza diferitelor subgrupuri a arătat că riscul crescut de recidivă s-a extins la mai multe subgrupuri de paciente cu cancer de sân cu ganglioni negativi. Seshadri et al. în studiul lor efectuat pe 1056 de paciente cu cancer de sân în stadiile I-III au constatat că amplificarea HER2 de 3 ori sau mai mare a fost asociată cu o supraviețuire fără boală semnificativ mai scurtă (). Amplificarea HER2 s-a corelat, de asemenea, în mod semnificativ cu stadiul patologic al bolii, numărul de ganglioni axilari cu tumoare, tipul histologic și absența receptorilor de estrogen (ER) și a receptorilor de progesteron (PgR). Dovezile sugerează că amplificarea HER2 este un eveniment timpuriu în tumorigeneza mamară umană. Amplificarea HER2 este observată în aproape jumătate din toate carcinoamele ductale in situ fără nicio dovadă de boală invazivă, iar statusul HER2 este menținut în timpul progresiei către boala invazivă, metastaze ganglionare și metastaze la distanță . Cancerele mamare cu amplificare HER2 au o sensibilitate crescută la anumiți agenți chimioterapeutici citotoxici și rezistență la anumiți agenți hormonali și o tendință crescută de metastazare la creier .

3.2. HER2 în cancerul gastric

Supraexpresia HER2 la pacienții cu cancer gastric a fost raportată între 10 și 30% și se corelează cu un rezultat slab și o boală mai agresivă. Supraexpresia proteinei HER2 în cancerul gastric, prin imunohistochimie (IHC), a fost descrisă pentru prima dată în 1986 . Într-un studiu realizat de Yano și colab. , supraexpresia HER2 prin IHC a fost găsită în 23% și amplificarea genei prin FISH în 27% din 200 de tumori rezecate. Gravalos și Jimeno, în studiul lor asupra a 166 de pacienți cu cancer gastric, au observat că supraexpresia HER2 a fost cel mai frecvent întâlnită în tumorile de joncțiune gastroesofagiană (GEJ) și în tumorile cu histologie de tip intestinal. Alte studii au confirmat, de asemenea, o rată mai mare de pozitivitate HER2 în tumorile GEJ și în cele de subtip intestinal . Supraexpresia HER2 este direct corelată cu un rezultat mai slab în cazul cancerului gastric. Într-un studiu efectuat pe 260 de cancere gastrice, supraexpresia HER2 a fost un factor de prognostic negativ independent, iar intensitatea colorării HER2 a fost corelată cu dimensiunea tumorii, invazia seroasă și metastazele ganglionare limfatice . Alte studii au confirmat, de asemenea, impactul negativ al supraexpresiei HER2 în cancerul gastric .

3.3. HER2 în cancerul esofagian

Supraexpresia HER2 este raportată în 0-83% din cancerele esofagiene, cu o tendință spre rate mai mari de pozitivitate în adenocarcinom (10-83%) în comparație cu carcinoamele cu celule scuamoase (0-56%) . Yoon și colab. , în studiul lor asupra a 713 pacienți cu adenocarcinoame esofagiene (EAC) rezecate chirurgical, au constatat pozitivitatea HER2 la 17 % dintre pacienți și aceasta a fost asociată în mod semnificativ cu un grad tumoral mai mic, o invazivitate mai mică, mai puțini ganglioni maligni și prezența esofagului Barrett adiacent (BE). În EAC cu esofag Barrett (BE), pozitivitatea HER2 a fost asociată în mod semnificativ cu o îmbunătățire a DSS și a supraviețuirii globale () independent de caracteristicile patologice, dar nu a fost prognostic în rândul EAC fără BE. Cu toate acestea, un alt studiu realizat de aceiași autori a constatat că heterogenitatea HER2 în rândul EAC-urilor HER2 amplificate a fost un predictor independent al unei supraviețuiri mai proaste specifice cancerului . În afară de EAC, s-a constatat că supraexpresia HER2 este, de asemenea, un predictor negativ al supraviețuirii în carcinomul cu celule scuamoase esofagian .

3.4. HER2 în cancerul ovarian

Supraexpresia HER2 este observată la 20-30% dintre pacientele cu cancer ovarian. Asocierea supraexpresiei HER2 cu supraviețuirea slabă în cancerul ovarian epitelial avansat a fost stabilită pentru prima dată de Berchuck și colab. . Într-o cohortă de 73 de paciente cu cancer ovarian, pacientele cu supraexpresie HER2 au avut o supraviețuire semnificativ mai proastă în comparație cu pacientele cu expresie normală. În plus, pacientele ale căror tumori aveau o expresie ridicată a HER2 au fost semnificativ mai puțin susceptibile de a avea un răspuns complet la terapia primară sau de a avea o laparotomie secundară negativă atunci când nivelurile serice ale CA 125 au fost normale preoperator. Bartlett et al. în studiul lor asupra a 76 de paciente cu tumori maligne ovariene au constatat că pacientele cu tumori care posedă ARNm al receptorului EGF au avut o supraviețuire semnificativ mai redusă în comparație cu pacientele cu tumori cu expresie negativă. Deși s-a constatat că supraexpresia HER2 este asociată cu o supraviețuire mai slabă, utilitatea terapiilor orientate spre HER2 este limitată din cauza frecvenței scăzute a expresiei puternice.

3.5. HER2 în cancerul endometrial

În carcinomul seros endometrial, ratele raportate ale supraexpresiei HER2 variază între 14% și 80%, cu amplificarea HER2 (prin hibridizare in situ cu fluorescență ) variind între 21% și 47%. Supraexpresia și amplificarea HER2 în carcinoamele endometrioide au fost raportate în intervalul de la 1% la 47% și, respectiv, de la 0% la 38% . Atât supraexpresia cât și amplificarea HER2 au fost legate de un prognostic nefavorabil în carcinomul endometrial. Santin et al. au raportat o supraviețuire generală dramatic mai scurtă la pacientele cu carcinom seros endometrial cu amplificare HER2 în comparație cu cele fără amplificare. În plus, pacientele cu număr mare de copii HER2 (raport >2,5) au avut un evoluție semnificativ mai proastă decât cele cu amplificare HER2 mai mică (raport 2,0-2,5).

HER2 in Other Cancers. În cancerele pulmonare, supraexpresia HER2 a fost raportată în aproximativ 20% . În afară de supraexpresie, au fost raportate și mutații ale HER2 în adenocarcinoamele pulmonare. Mutațiile au vizat fumătorii care nu au fumat niciodată sau fumează puțin, etnia orientală și sexul feminin . În carcinoamele uroteliale invazive ale vezicii urinare, amplificarea și/sau supraexpresia variază de la 23% la 80% pentru supraexpresie și de la 0% la 32% pentru amplificare . Cu toate acestea, studiile clinice care utilizează terapii dirijate pentru HER2 în cancerele pulmonare și vezicale au raportat beneficii clinice dezamăgitoare .

4. Testarea pentru HER2

Deși au fost dezvoltate mai multe metode de testare a HER2, aproximativ 20% din testele HER2 actuale pot fi inexacte. Prin urmare, Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) și Colegiul Patologilor Americani (CAP) au recomandat orientări în testarea HER2 pentru a asigura acuratețea . Cele două metode aprobate în prezent pentru testarea HER2 sunt imunohistochimia (IHC) și hibridizarea fluorescentă in situ (FISH).

Cancerul mamar. Statutul HER2 trebuie determinat la toate pacientele cu cancer mamar invaziv pe baza a 1 sau mai multe rezultate ale testelor. Specimenele de cancer mamar trebuie să fie supuse inițial testării HER2 printr-un test imunohistochimic (IHC) validat pentru expresia proteinei HER2 . Metoda de punctare pentru expresia HER2 se bazează pe modelul de colorare a membranei celulare și este următoarea:(i)3+: expresie HER2 pozitivă, colorare uniformă și intensă a membranei a peste 30 % din celulele tumorale invazive;(ii)2+: echivocă pentru expresia proteinei HER2, colorare completă a membranei care este fie neuniformă, fie de intensitate slabă, dar are o distribuție circumferențială în cel puțin 10 % din celule;(iii)0 sau 1+: negativă pentru expresia proteinei HER2.Specimenele de cancer mamar cu IHC echivocă trebuie să fie supuse validării prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH). Interpretarea pentru testarea HER2 FISH (raportul HER2/CEP17 și numărul de copii ale genei) este următoarea:(i)amplificare HER2 pozitivă: Raportul FISH mai mare de 2,2 sau copia genei HER2 mai mare de 6,0;(ii)amplificare HER2 echivocă: Raport FISH de 1,8-2,2 sau copie a genei HER2 de 4,0-6,0;(iii)amplificare HER2 negativă: Raportul FISH mai mic de 1,8 sau copia genei HER2 mai mică de 4,0.Figura 2 prezintă analiza HER2 prin IHC și FISH pe țesutul tumorii mamare.

Cancer gastric. În cancerele gastrice, eterogenitatea genotipului HER2 poate duce la discrepanțe în rezultatele testelor IHC și FISH . Heterogenitatea tumorală a fost observată în aproximativ 4,8% din eșantioanele cu colorare moderată sau puternică a HER2 și a fost mai mare decât ceea ce s-a înregistrat în cancerul de sân (1,4%) . Orientările ASCO/CAP afirmă că eterogenitatea intratumorală poate contribui la inexactitatea testării HER2. Colorația incompletă a membranei bazolaterale HER2 IHC este, de asemenea, mai frecventă în cancerul gastric decât în cancerul mamar. Acest lucru se datorează frecvenței mai mari a formațiunilor glandulare care apar în țesutul gastric. În țesutul gastric, membrana bazolaterală este colorată, nu și membrana luminală, ceea ce duce la eterogenitate. În prezent, nu există orientări aprobate de ASCO/CAP privind testarea HER2 pentru cancerul gastric. Tabelul 1 prezintă recomandările panelului de consens cu privire la scorul HER2 pentru cancerul gastric/esofagian . Grupul de experți al National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a recomandat ca o supraexpresie mai mică de 3+ a HER2-neu prin IHC să fie examinată suplimentar prin FISH sau prin alte metode de hibridizare in situ. Cancerele gastrice cu o supraexpresie HER2 IHC de 3+ sau FISH pozitivă sunt considerate pozitive și, prin urmare, trebuie tratate cu trastuzumab. Astfel, pacienții cu cancer gastric HER2 3+ sau FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ trebuie să fie tratați cu trastuzumab.

5. Țintirea HER2

HER2 a fost țintit cu succes în cancerul de sân și în cancerele gastrice/gastroesofagiene. În cazul cancerului ovarian, HER2 este în curs de investigare ca o potențială țintă terapeutică. Există mai multe modalități posibile de a ținti HER2.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab este un anticorp monoclonal care se leagă de domeniul IV al segmentului extracelular al receptorului HER2. Mecanismele propuse de acțiune ale trastuzumabului includ (1) inhibarea eliminării HER2, (2) inhibarea căii PI3K-AKT, (3) atenuarea semnalizării celulare, (4) citotoxicitate celulară dependentă de anticorp și (5) inhibarea angiogenezei tumorale .

Trastuzumab a fost aprobat ca parte a unui regim de tratament care conține doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel pentru tratamentul adjuvant al femeilor cu cancer de sân cu ganglioni pozitivi și supraexprimare HER2. Aprobarea s-a bazat pe dovezile privind o prelungire semnificativă a supraviețuirii fără boală la femeile care au primit trastuzumab și chimioterapie în comparație cu cele care au primit doar chimioterapie. Tabelul 2 prezintă cinci studii pivotale la care au participat peste 10.000 de femei și care au demonstrat că un an de tratament cu trastuzumab a adus un beneficiu clinic semnificativ . Aceste studii au demonstrat că includerea trastuzumabului produce o îmbunătățire de aproximativ 50% a supraviețuirii fără boală și de 33% a supraviețuirii generale, indiferent de regimul de chimioterapie sau de secvența de administrare a trastuzumabului. În cazul cancerului de sân HER2 metastatic, de asemenea, trastuzumab este recomandat în prima linie de tratament. Într-un studiu de fază III, trastuzumab plus chimioterapie a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a timpului până la progresia bolii, a ratei de răspuns obiectiv și a supraviețuirii la 1 an în comparație cu chimioterapia singură .

Trastuzumab a fost aprobat în asociere cu cisplatin și o fluoropirimidină, pentru tratamentul pacienților cu adenocarcinom gastric sau de joncțiune gastroesofagiană (GE) metastatic cu supraexprimare HER2, care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică. Studiul pivot TOGA (trastuzumab pentru cancerul gastric) a demonstrat o supraviețuire mediană de 13,1 luni pentru pacienții care au primit trastuzumab și chimioterapie și de 11,7 luni pentru pacienții care au primit doar chimioterapie. Trastuzumab s-a dovedit a fi cel mai eficient în prelungirea supraviețuirii la pacienții cu tumori HER2 IHC 3+ în comparație cu pacienții cu tumori IHC 2+ .

Trastuzumab este recomandat în doză de 4 mg/kg urmată de 2 mg/kg săptămânal pentru cancerul de sân și de 8 mg/kg urmată de 6 mg/kg q3 săptămânal pentru cancerul gastric/gastroesofagian. Durata tratamentului este de un an în context adjuvant pentru cancerul de sân și până la progresia bolii pentru cancerul de sân, gastric și gastroesofagian metastatic. Cele mai frecvente efecte adverse observate cu trastuzumab sunt febră, vărsături, reacții la perfuzie, diaree, cefalee, oboseală, erupții cutanate, neutropenie și anemie. Cele mai grave efecte adverse includ cardiomiopatie, toxicitate pulmonară, reacții la perfuzie și neutropenie febrilă. Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) trebuie să fie evaluată la toți pacienții înainte și în timpul tratamentului cu trastuzumab.

5.2. Lapatinib

Lapatinib este un inhibitor dual de tirozin kinază, activ pe cale orală, care întrerupe căile HER2 și ale receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR). Lapatinib este aprobat în terapie combinată cu capecitabină pentru pacientele cu cancer de sân avansat și metastatic cu supraexprimare HER2 care au primit anterior un tratament care include o antraciclină, un taxan și trastuzumab. Acest lucru s-a bazat pe un studiu care a demonstrat întârzierea timpului până la progresia bolii atunci când lapatinib a fost utilizat în asociere cu capecitabina. Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 51%, iar terapia combinată nu a fost asociată cu creșteri ale efectelor secundare toxice . Lapatinib este recomandat în doză de 1250 mg PO qDay în zilele 1-21 în mod continuu în asociere cu capecitabina (2000 mg/m²/zi PO divizat q12hr) în zilele 1-14 într-un ciclu de 21 de zile care se repetă.

Lapatinib este, de asemenea, aprobat în asociere cu leterozol pentru tratamentul femeilor aflate în postmenopauză cu cancere de sân metastatice cu receptori hormonali și receptori HER2 pozitivi. Adăugarea lapatinibului la letrozol este bine tolerată și conduce la o supraviețuire fără progresie, o rată de răspuns global și o rată a beneficiilor clinice semnificativ mai mari decât cu letrozol singur . Cele mai frecvente efecte adverse ale lapatinibului sunt diareea, anemia, sindromul mână-picior, disfuncția hepatică, greața, erupția cutanată și neutropenia.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab este un anticorp monoclonal umanizat care blochează activarea receptorului HER2 prin împiedicarea dimerizării. Pertuzumab declanșează acțiunea la un situs de legare a ligandului diferit de trastuzumab. Este aprobat în asociere cu trastuzumab și docetaxel în cazul pacientelor cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv care nu au fost tratate anterior cu terapie hormonală sau chimioterapie. Aprobarea pertuzumabului s-a bazat pe rezultatele studiului Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA). Studiul a comparat trastuzumab plus docetaxel (plus placebo) în prima linie cu trastuzumab plus docetaxel plus pertuzumab în cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv. Rezultatele studiului au arătat o creștere medie a supraviețuirii fără progresie de 6,1 luni la pacienții care au primit pertuzumab în plus față de trastuzumab și docetaxel, cu o creștere minimă sau deloc a efectelor toxice cardiace . Pertuzumab este, de asemenea, aprobat pentru utilizare ca tratament neoadjuvant în combinație cu trastuzumab și docetaxel pentru pacientele cu cancer de sân HER2-pozitiv, local avansat, inflamator sau în stadiu incipient. Aceasta s-a bazat pe un studiu randomizat în care 39,3% dintre pacientele tratate cu pertuzumab, trastuzumab și docetaxel au obținut un răspuns patologic complet (pCR) comparativ cu 21,5% dintre pacientele tratate cu trastuzumab și docetaxel în momentul intervenției chirurgicale .

Doza recomandată de pertuzumab este de 840 mg doza inițială urmată de 420 mg la fiecare 3 săptămâni, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 până la 60 de minute. Efectele adverse observate cu pertuzumab sunt alopecia, diareea, greața, neutropenia și cardiomiopatia.

5.4. Ado-Trastuzumab emtansine

Ado-trastuzumab emtansine este un conjugat anticorp-medicament care constă din anticorpul monoclonal trastuzumab legat de agentul citotoxic mertansine (DM1). Cele mai multe dintre pacientele cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv dezvoltă în cele din urmă rezistență. Ado-trastuzumab oferă un mecanism nou de depășire a rezistenței la trastuzumab prin exploatarea trastuzumabului pentru a direcționa activitatea citotoxică a DM1 către celulele HER2 supraexprimate. Ado-trastuzumab este aprobat ca agent unic pentru tratamentul cancerului de sân HER2-pozitiv, metastatic, la pacienții care au primit deja trastuzumab și un taxan, fie separat, fie în combinație. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele studiului EMILIA, care a comparat ado-trastuzumab cu lapatinib plus capecitabină. Studiul a arătat o prelungire semnificativă a supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale, cu o toxicitate mai mică decât lapatinib plus capecitabină .

Doza recomandată de ado-trastuzumab este de 3,6 mg/kg perfuzie IV la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Cele mai frecvente efecte adverse includ oboseală, greață, dureri musculo-scheletice, trombocitopenie, cefalee, transaminită, constipație și neuropatie periferică. Efectele adverse grave includ insuficiență hepatică, encefalopatie hepatică, hiperplazie nodulară regenerativă, disfuncție cardiacă și pneumopatie interstițială.

5.5.5.1. Reacții adverse grave. Neratinib

Neratinib este un inhibitor oral ireversibil al tirozin kinazei HER2 și EGFR. Un studiu deschis de fază II cu etichetă deschisă în cancerul de sân local avansat (LABC) a arătat o rată de supraviețuire fără progresie la 16 săptămâni de 75% la 36 de paciente care nu au primit trastuzumab și de 51% în cazul bolii tratate anterior . Diareea a fost cel mai frecvent efect toxic de gradul 3/4 (21%) în acest studiu. Evaluarea de fază III a neratinibului este în curs de desfășurare în cancerul de sân în stadiu incipient tratat adjuvant cu trastuzumab.

5.6. Afatinib

Afatinib este un inhibitor oral, ireversibil, care vizează EGFR/HER1, HER2 și HER4. Rezultatele unui studiu de fază II cu afatinib pentru MBC HER2-pozitiv în progresie posttrastuzumab () au arătat 4 răspunsuri parțiale la 35 de paciente evaluabile. Cele mai frecvente reacții adverse de toate gradele legate de tratament au inclus diaree (90,2%) și erupții cutanate (65,9%) . LUX-Breast 1 este un studiu de fază III în curs de desfășurare al vinorelbinei plus afatinib sau trastuzumab pentru MBC HER2-pozitiv la pacientele la care a eșuat un regim care conține trastuzumab ca tratament de primă linie al MBC sau ca terapie adjuvantă .

6. Concluzie

HER2 a servit ca biomarker prognostic și predictiv în cancerele de sân și gastric/gastroesofagian. Terapiile îndreptate împotriva HER2 au revoluționat tratamentul cancerelor mamare și gastrice care supraexprimă HER2 și au îmbunătățit rezultatul clinic. Deși s-a constatat că supraexpresia HER2 este corelată cu un rezultat negativ și în alte tipuri de cancer, terapiile îndreptate împotriva HER2 au oferit rezultate dezamăgitoare. Sunt în curs de investigare diverși agenți HER2 noi, singuri sau în combinație, iar în viitorul apropiat ne vom aștepta la implicații mai variate ale terapiilor HER2. Până când vor fi disponibile date mai solide cu privire la semnificația prognostică a HER2 în alte tipuri de cancer, testarea HER2 și terapiile dirijate de HER2 sunt recomandate doar în cazul cancerelor mamare și gastrice/gastroesofagiene.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.