PMC

GENETICĂ, ECONOMIE ȘI SĂNĂTATE PUBLICĂ

Nu vedem niciun motiv fundamental pentru care această abordare nu poate fi reprodusă în alte medii (a se vedea caseta de pe această pagină). Costul genotipării scade rapid, iar industria va livra în curând „genomul de 1 000 de dolari”, care costă mai puțin decât multe teste de diagnosticare de rutină și considerabil mai puțin decât un scaun cu rotile nou.34 Conform unui ghid recent,35 evaluarea diagnostică standard a unui copil cu întârziere globală nespecifică a dezvoltării costă între 10 000 și 20 000 de dolari (tabel disponibil ca supliment la versiunea online a acestui articol la http://www.ajph.org). În fiecare an, investim echivalentul a doar 2 astfel de examinări – aproximativ 35 000 de dolari – în studii moleculare utilizate pentru cartografierea și dezvoltarea testelor pentru 5 până la 16 noi alele patogene. Prin adaptarea analizei cu costuri reduse a curbei de topire (50 de dolari pe cursă, timp de execuție de 4 ore)32 pentru a detecta aceste afecțiuni, eliminăm anual aproximativ 700 000 de dolari de teste de diagnosticare inutile.

Deși serviciile de genotipare se adaugă la costurile operaționale într-un cadru de îngrijire primară, costul ignoranței este mai abrupt. Bebelușii cu boli genetice nedetectate nu dispar din sistemul medical; ei continuă să dezvolte dizabilități și boli cronice și necesită resurse medicale substanțiale. Reducerea globală a costurilor depinde de faptul că se investește mai mult în unele servicii (de exemplu, diagnosticarea moleculară și infrastructura de îngrijire primară) pentru a reduce nevoia altora (spitalizare și îngrijire cronică).

În Lancaster County, Pennsylvania, medicina genomică preventivă are un efect măsurabil asupra sănătății publice: dintre cele 110 afecțiuni genetice gestionate la clinică, 41% pot fi tratate acum în mod decisiv. Pentru alte 36%, îngrijirea medicală informată permite copiilor să sufere mai puțin și să trăiască mai independent. Cheltuielile noastre operaționale de 1,5 milioane de dolari economisesc pentru comunitatea din Plain între 20 și 25 de milioane de dolari în costuri medicale agregate în fiecare an (aproximativ 12 000 de dolari pe pacient pe an). Ținând cont de o anumită incertitudine în astfel de estimări, concluzia este simplă: știința genomică poate fi implementată în mediile comunitare pentru a oferi o asistență medicală mai bună cu costuri mai mici, dar acest lucru necesită un echilibru între știința descoperirii și o știință a implementării.36-38

Sistemele de asistență medicală care permit clinicienilor și biologilor moleculari să lucreze cot la cot la o scară adecvată, preocupați în primul rând de îngrijirea pacienților,39 reprezintă un mijloc de a asigura că metodele accesibile bazate pe gene devin o forță durabilă în practica medicală.16,40-42 Criticii care susțin că factorii sociali și culturali dictează ceea ce reprezintă „tehnologia adecvată” într-un anumit cadru43,44 ar trebui să își amintească faptul că persoanele născute cu leziuni genetice grave sunt victime ale întâmplării și ar trebui să aibă dreptul preferențial la beneficiile practice ale progresului științific (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Populațiile Old Order Amish și Mennonite (Plain) din Pennsylvania descind din imigranții elvețieni anabaptiști care au venit în Lumea Nouă la începutul secolului al XVIII-lea fugind de 2 secole de persecuție religioasă violentă. Aceștia s-au dispersat în numeroase așezări agricole endogame de mici dimensiuni în toată America de Nord și au evitat metodele moderne, inclusiv asigurarea medicală. Riscurile lor de sănătate sunt adânc înrădăcinate în această istorie: blocajele de populație și deriva genetică au dat naștere unei distribuții particulare a alelelor patogene între așezările nord-americane care au provocat multă suferință individuală și comunitară în ultimele 2 secole, agravată de accesul precar la sistemul de sănătate american bazat pe piață.

În 1989, am înființat Clinica non-profit pentru copii speciali (Figura A, disponibilă ca supliment la versiunea online a acestui articol la http://www.ajph.org) pentru a îngriji copiii din Plain cu tulburări genetice. Obiectivele fundamentale ale cabinetului nostru au fost identificarea cauzelor genetice regionale ale dizabilităților și bolilor din copilărie, utilizarea tehnologiilor din domeniu pentru a le diagnostica și trata și pentru a face îngrijirea accesibilă și la prețuri accesibile. Clinica a obținut sprijin din partea comunităților anabaptiste locale, care au ajuns să o considere o investiție valoroasă în copiii lor; acestea au asigurat conducerea și susținerea financiară a unei inițiative regionale caritabile de îngrijire a sănătății, fundamental diferită de piața americană a asistenței medicale axată pe profit. Dintre pacienții noștri, 95% sunt neasigurați, iar clinica nu primește niciun ban de la stat sau federal. În 2010, am cheltuit 1,5 milioane de dolari pentru a oferi îngrijiri medicale complete pentru 1877 de pacienți (799 de dolari per pacient) și am oferit teste moleculare la fața locului pentru 103 alele patogene diferite.

Taxele acoperă o treime din buget. O treime suplimentară reprezintă contribuțiile donatorilor individuali, dintre care mulți aleg să rămână anonimi. O treime din buget este strânsă prin intermediul a 4 licitații anuale de plapume organizate de cei de la Plain. Cea mai mare dintre acestea, care și-a sărbătorit cea de-a 20-a aniversare în Leola, Pennsylvania, a strâns 310 000 de dolari în 9 ore prin vânzarea de cuverturi donate, mobilier, mâncare de casă și produse agricole. Prin comparație, în 2010, cheltuielile medicale pentru populația SUA au fost de 8344 de dolari pe persoană, din care jumătate a fost plătită de către guvernele de stat și federal, iar restul a fost împărțit aproximativ în mod egal între pacienți și asiguratorii privați.

Între națiunile arabe și israeliene, țările nordice, India și alte părți ale Asiei, anumite subpopulații africane și latino-americane, precum și în rândul nativilor americani, al primelor națiuni și al altor popoare indigene există blocaje genetice. Fiecare dintre aceste populații va avea o constelație particulară de riscuri de boli genetice, iar înțelegerea acestei diversități este esențială pentru inițiative eficiente de sănătate publică. Proiecte de genotipare axate pe sănătatea publică sunt deja în curs de desfășurare în Mexic, India și Thailanda. Printre aceste populații diverse, genomica trebuie să fie integrată în practica medicală în mijlocul unei matrice dense de detalii economice regionale și fapte clinice. Informațiile clinice vagi sau nedeterminate limitează adesea utilitatea marilor studii de asociere la nivel de genom în cadrul „populației generale”. Această problemă apare în mod natural într-un sistem care separă persoanele care fac observații clinice și oferă îngrijire de cele care produc date genetice. Într-un sens important, acesta este punctul nevralgic al problemei. Numeroasele niveluri ale organizării umane – structura genetică, condițiile de mediu apropiate, fiziologia, economia și cultura – sunt inseparabile în scopul înțelegerii și tratării bolilor.

Initiativele regionale sau bazate pe populație pentru a controla bolile genetice ar trebui să informeze asupra domeniului mai larg al cercetării genomice umane. În ultimul deceniu, abordarea noastră a atras atenția cercetătorilor din alte părți. Mulți clinicieni și oameni de știință colaboratori sunt interesați de modul în care știința „mică” poate informa problemele fundamentale din biologie și poate ghida știința genomică „mare” în direcții utile din punct de vedere clinic. Povestea CNTNAP2 oferă un astfel de exemplu. În 2006, am colaborat cu Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) pentru a identifica o deplasare de cadru homozigotă 3709delG în exonul 22 al CNTNAP2 în rândul unui grup de copii Amish strâns înrudiți care aveau epilepsie parțială complexă și autism. Studii ulterioare au identificat variantele CNTNAP2 la pacienți non-Amish din întreaga lume care aveau diverse prezentări clinice, inclusiv autism idiopatic, epilepsie, tulburări de limbaj și schizofrenie. Aceste descoperiri au declanșat cercetări privind funcția CNTNAP2 în timpul dezvoltării creierului uman și au identificat rolul său în conectivitatea lobului frontal și în modularea FOXP2, o proteină critică în evoluția limbajului.

Studiul multor alte boli mendeliene și „complexe” (de exemplu, depresia, obezitatea, diabetul de tip 2) va fi probabil îmbogățit prin studii regionale focalizate. Aceste afecțiuni comune apar din interacțiuni între multiple variante genetice în conjuncție cu factori epigenetici, de mediu și stocastici. Descoperirea unor alele rare, foarte penetrante în rândul grupurilor sociale mici poate fi cheia pentru detectarea fundamentelor genetice de bază ale acestora. Am lansat recent studii genetice colaborative privind boala bipolară, tulburarea de deficit de atenție și depresia majoră în populațiile din Plain din Pennsylvania și am colaborat cu Institutul Broad (http://www.broadinstitute.org) pentru a determina modul în care tehnologiile de secvențiere profundă pot fi implementate în mod eficient în mediile de îngrijire primară.

Până la înființarea Clinicii pentru copii speciali, copiii din Plain cu boală de urină cu sirop de arțar, acidemie glutariană de tip 1 și alte tulburări genetice complexe aveau parte de îngrijire fragmentată, care era costisitoare și ineficientă; părinții nu erau educați cu privire la gestionarea la domiciliu, călătoreau 100 de mile sau mai mult în timpul urgențelor medicale și plăteau în numerar pentru servicii la rate de 3 până la 4 ori mai mari decât rambursarea standard a Medicaid. Mortalitatea infantilă cauzată de boala urinei de sirop de arțar a fost de 39%, iar 94% dintre copiii Amish cu acidemie glutarică de tip 1 au fost complet invalizi din cauza accidentelor metabolice înainte de vârsta de 2 ani. Înainte de 1989, menoniții născuți cu boala urinei cu sirop de arțar ajungeau în stare critică la centrele pediatrice regionale, unde stăteau în medie 12 săptămâni. Aceste spitalizări costau 50 000 de dolari sau mai mult. Dintre cei 61% dintre pacienții care au supraviețuit copilăriei, majoritatea erau moderat sau grav handicapați. Dincolo de copilărie, fiecare pacient a fost spitalizat aproximativ o dată pe an timp de 7 zile, ceea ce astăzi ar costa în medie 8 000 de dolari pe zi (intervalul = 1000 – 38 000 de dolari pe zi).

Din 1989, am gestionat longitudinal boala de urină cu sirop de arțar a menoniților la 68 de pacienți, începând cu perioada de nou-născut. Jumătate dintre ei au fost vizați din cauza unui istoric familial pozitiv sau a unui test de purtător și au fost diagnosticați la fața locului între 12 și 24 de ore de viață; toți acești copii au făcut tranziția în siguranță la domiciliu. Restul au fost diagnosticați prin screeningul nou-născuților și au fost spitalizați pentru o medie de 5 zile.

Clinica a dezvoltat teste de aminoacizi accesibile la fața locului, protocoale de zile bune și zile de boală la domiciliu și soluție parenterală de urgență la cerere, astfel încât menoniții din nord-estul țării născuți astăzi cu boala urinei cu sirop de arțar să se aștepte să crească sănătoși (Figura B, disponibilă ca supliment la versiunea online a acestui articol la http://www.ajph.org).

Observăm la prima mână de ce practica pediatrică este un loc atât de vital pentru a aduna și aplica cunoștințele noastre crescânde despre genetica umană; aici putem valorifica cel mai bine puterea sa preventivă. La fel ca boala de urină cu sirop de arțar și acidemia glutariană de tip 1, aproximativ jumătate dintre tulburările genetice pe care le gestionăm pot provoca dizabilități majore, iar multe dintre acestea sunt tratabile. Clinica pentru copii speciali investește masiv în cercetări și metode care vizează detectarea sugarilor care prezintă un risc genetic înainte ca aceștia să dezvolte leziuni cerebrale.

Puțini au încercat să atribuie o valoare în dolari acestui tip de strategie, dar în 2004, Centrele pentru controlul și prevenirea bolilor au estimat costurile pe viață, inclusiv costurile atribuibile îngrijirii medicale, dispozitivelor de asistență, transportului, educației speciale și productivității pierdute a persoanelor cu dizabilități și a celor care le îngrijesc, asociate cu diagnosticele de retard mintal, paralizie cerebrală, hipoacuzie și deficiență vizuală. Ajustate pentru o rată a inflației medicale de 6,1%, acestea au variat de la 630 000 de dolari (pierderea auzului) la 1 530 000 de dolari (retard mental) pe viață. Aceste estimări indică faptul că prevenirea dizabilităților neurologice majore la aproximativ 200 de copii de-a lungul celor 20 de ani de existență a clinicii a scutit comunitățile din Plain de aproximativ 270 de milioane de dolari în costuri asociate. Costul de funcționare cumulat al clinicii în aceeași perioadă a fost de 18,3 milioane de dolari.

Un băiat Amish cu întârziere psihomotorie severă și creștere cerebrală oprită (Figura C, disponibilă ca supliment la versiunea online a acestui articol la http://www.ajph.org) a rămas fără un diagnostic după un bilanț extins la un centru terțiar. Ulterior, am identificat o mutație homozigotă în gena MTHFR (c.1129C > T), care codifică 5,10-metilen tetrahidrofolat reductaza, și am descoperit o frecvență de 30% de purtători pentru această alelă în cadrul așezării Amish din Somerset County. În colaborare cu Pediatrix Screening Laboratory, am dezvoltat o metodă de reacție în lanț a polimerazei în timp real pentru detectarea alelei MTHFR c.1129C > T în pete de sânge uscate din hârtie de filtru. Primul copil diagnosticat prin reacția în lanț a polimerazei în timp real a fost sora probandului (dreapta), a început terapia în a doua săptămână de viață și a avut o creștere și dezvoltare normală a creierului în cei 4 ani de urmărire.

.