Review
Methods
În data de 06/02/2018, a fost efectuată o căutare bibliografică cuprinzătoare a articolelor publicate după 2012, utilizând termeni MeSH, termeni Emtree și cuvinte cheie în următoarele cinci baze de date (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science și ClinicalTrials.gov). Rezultatele căutărilor nu au fost limitate la nicio zonă geografică. Căutarea literaturii a identificat un total de 390 de articole.
Studiile care îndeplineau următoarele criterii au fost incluse după cum urmează: (1) studii care au investigat eficacitatea și siguranța regimurilor pe bază de bortezomib în populația de pacienți cu LCMM; (2) studii care au avut fie o rată de răspuns global (ORR), fie un răspuns parțial foarte bun sau mai bun (≥VGPR); (3) studii axate pe modelele de prezentare clinică, raritățile clinice și monitorizarea bolii în populația de pacienți cu LCMM. Am inclus numai studii în limba engleză. În cazul în care au fost disponibile mai multe publicații pentru un anumit studiu, a fost inclus articolul cu cea mai recentă dată de publicare.
Doi recenzori independenți (AR, MNM) au verificat inițial toate titlurile și rezumatele recuperate pentru relevanță. Același protocol a fost utilizat pentru a examina textul integral al articolelor. Orice conflict a fost rezolvat prin discuții. După o examinare detaliată, au fost incluse șase studii care au implicat un total de 1054 de pacienți cu LCMM.
Un autor (AR) a extras datele, care au fost ulterior examinate de cel de-al doilea autor (MNM). Am analizat următoarele variabile: autorul, anul, designul studiului, numărul de subiecți (grupul de intervenție), vârsta mediană, regimul de bortezomib, doza, ORR, răspuns complet (CR), VGPR, răspuns parțial (PR), OS, PFS, efecte adverse ≥ grad 3, 4, semne și simptome la prezentarea inițială, semne și simptome la progresia bolii, monitorizarea bolii prin electroforeză a proteinelor din urină (UPEP), nivelul lanțului ușor liber seric (sFLC) și raportul sFLC. În cazul în care datele dorite nu au fost raportate într-un studiu, l-am documentat ca nespecificat (NS). Am rezumat datele numerice și categorice folosind analiza statistică.
Rezultate
Într-un studiu similar realizat de Bradwell et al. care a inclus 224 de pacienți, 82 de pacienți au fost evaluați la urmărire după chimioterapia cu vincristină, doxorubicină și doze mari de melfalan. RC a fost observată la 26 (31,7%) pacienți, așa cum indică nivelurile normale de uFLC, comparativ cu doar nouă (10,9%) pacienți prin nivelurile lor normale de sFLC, ceea ce indică rezultate fals negative cu uFLC în comparație cu sFLC .
Discuție
Mielomul multiplu cu lanțuri ușoare este al treilea cel mai frecvent tip de MM și are un prognostic sumbru . Celulele plasmatice din LCMM variază în prezentarea lor morfologică de la un grad de maturitate la gradul de anaplasie . În rare ocazii, se observă, de asemenea, o morfologie asemănătoare inelului de semnet, caracterizată de un singur vacuol citoplasmatic mare cu un nucleu aplatizat excentric . Au fost raportate, de asemenea, incluziuni de tip Auer rod în interiorul plasmocitelor, în special în LCMM .
La pacienții diagnosticați cu LCMM, cele mai frecvente semne și simptome la prezentarea bolii au fost durerile osoase, slăbiciunea și insuficiența renală. Leziunile osoase litice, efuziunea pleurală, EMD, anemia și hipercalcemia au fost complicațiile observate pe măsură ce boala a progresat. Un pacient a dezvoltat, de asemenea, sindromul POEMS (Tabelul 1) . Aceste constatări sunt similare cu cele observate în alte tipuri de MM, așa cum au fost descrise de Rajikumar et al. (2016) . Cu toate acestea, afectarea renală este observată mai frecvent în LCMM în comparație cu alte tipuri de MM (Tabelul 1) .
Boala renală în MM se datorează în mod obișnuit imunoglobulinelor circulante și FLC-urilor care duc la nefropatie tubulară, cunoscută sub numele de nefropatie turnată de mielom (MCN) . MCN se caracterizează prin depunerea cristalină și precipitarea ulterioară a FLC-urilor monoclonale fie κ, fie λ în interiorul tubilor distali . De cele mai multe ori, MCN apare atunci când nivelurile serice de FLC cresc peste 100 mg/dL, iar nivelurile de FLC mai mici de 70 mg/dL sunt foarte rare . Concentrațiile ridicate de FLC în tubulii proximali ai rinichiului depășesc capacitatea de reabsorbție din cauza căreia FLC-urile trec în ansa Henle, unde se leagă de proteina Tamm-Horsfall și, ulterior, duc la formarea de mulaje în tubulii distali. Din punct de vedere histologic, în tubulii distali și în canalele colectoare sunt observate intracelular mulaje de lanțuri ușoare intratubulare cu aspect dur și fracturat. Celulele mononucleare sunt recrutate în încercarea de a îndepărta aceste glande cu lanțuri ușoare, rezultând astfel o reacție celulară gigantică în jurul glandei. Foarte rar, depunerea și cristalizarea FLC are loc în tubulii proximali, cunoscută sub numele de tubulopatie proximală cu lanțuri ușoare (LCPT) . Ocazional, depunerea de FLC are loc în histiocitele interstițiale, ceea ce duce la histiocitoza cu stocare de cristale (CSH) . În LCPT și CSH, FLC-urile sunt tipice de tip κ și posedă anumite proprietăți chimice înnăscute care le rezistă împotriva degenerării proteolitice, promovând astfel agregarea și cristalizarea . Recent, morfologia necristalină a fost inclusă în spectrul histologic al LCPT. Vacuolele sau granulele sunt observate în citoplasma celulelor tubulare proximale în morfologia necristalină. Din momentul biopsiei renale, supraviețuirea renală mediană este mai scurtă pentru morfologia necristalină (64 luni ± 17,8) în comparație cu morfologia cristalină a LCPT (135 luni ± 5,5), în timp ce prognosticul în cazul CSH rămâne neclar . Apariția simultană a tuturor celor trei prezentări histologice (MCN, LCPT și CSH) la un pacient cu MM este o raritate clinică .
O comorbiditate rară, dar foarte gravă a LCMM este amiloidoza sistemică cu lanțuri ușoare AL. Aceasta este observată doar în 5%-10% din cazurile de LCMM . Cantități mari de lanțuri ușoare monoclonale produse de celulele plasmatice se agregă în țesuturi sub formă de fibrile insolubile care formează amiloid . La microscopul optic cu ajutorul colorației cu roșu Congo, se observă de obicei depozite roșii omogene care produc birefringență verde-măr sub lumină polarizată. Orice organ, cu excepția creierului, poate fi implicat la pacienții cu amiloidoză AL, dar inima și rinichii sunt organele cel mai frecvent implicate. Implicarea pielii, în special a modificărilor cutanate sclerotice dureroase de la nivelul extremităților, apare doar la 25% dintre pacienți. Numărul de organe implicate determină, de obicei, prognosticul la acești pacienți. Implicarea a mai mult de două organe indică de obicei un prognostic slab. Fără tratament, supraviețuirea mediană este estimată la aproximativ 13 luni .
Alte prezentări clinice rare la pacienții cu LCMM includ un plasmocitom hepatic care se prezintă ca o leziune nodulară, icter și durere în hipocondrul drept. Leziuni unice sau multiple care ocupă spațiu, hepatomegalie, obstrucție biliară extrahepatică și ascită pot fi observate cu o boală agresivă care este asociată cu un rezultat foarte slab chiar și cu un management agresiv . O altă prezentare rară este o tumoră plasmacitoidă epidurală în fundalul LCMM care se prezintă sub forma unor dureri de spate, fractură vertebrală patologică și pierdere în greutate . Implicarea ganglionilor limfatici mediastinali pe fondul unei LCMM duble (adică celule pozitive atât pentru lanțurile ușoare lambda, cât și kappa) este, de asemenea, o prezentare clinică foarte rară . Plasmocitomul subglotic care se prezintă ca o leziune nodulară benignă la nivelul subglotei și astm cu debut la adult (dispnee și wheeze expirator) este o raritate clinică. De obicei, este tratat local cu excizie cu laser CO2 și terapie sistemică pentru tratarea MM subiacente. Werner, în 1991, a raportat 111 cazuri de plasmocitom laringian, dintre care 21 de cazuri aveau LCMM subiacente . Wein în 2002 a analizat 12 cazuri de plasmocitom de subglotă. Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 53 de ani, cu o predominanță de 2:1 între bărbați și femei. Șase dintre cei 12 pacienți aveau LCMM. Simptomele de prezentare au fost dificultăți de respirație și răgușeală. Stabilizarea căilor respiratorii prin traheostomie a fost necesară la 58% dintre pacienți. Pacienții au fost tratați în principal cu radioterapie localizată.
Aplicarea pielii la pacienții cu MM este rară și apare doar în stadiul tardiv al bolii. De obicei, rezultă din răspândirea directă de la o leziune osoasă osteolitică subiacentă. Leziunile apar ca papule sau noduli roșii sau violacei, fermi, cu o suprafață netedă, cu diametrul cuprins între 1 și 5 cm, de obicei pe trunchi și abdomen. Rareori, sunt observate și leziuni mai mari, asemănătoare unor plăci . Histologic, se observă de obicei o infiltrație interstițială nodulară sau difuză. Revizuirea literaturii arată că pacienții cu MM cu afectare cutanată prezintă imunoglobulină (Ig) G în 56%, IgA în 24%, FLC în 12%, IgD în 4% și IgM în 4% dintre pacienți . Bayer-Garner et al. în studiul său asupra a 284 de pacienți cu MM a constatat că doar 14 pacienți prezentau leziuni cutanate la momentul diagnosticului. Dintre acești 14 pacienți, 10 pacienți erau variante IgG (4 λ, 6 κ), un pacient era o variantă IgA (κ), un pacient era o variantă IgM (κ), un pacient era o variantă nesecretorie și un pacient era o variantă de lanț ușor κ .
Se poate produce progresia LCMM în leucemie secundară cu celule plasmatice (SPCL) și această progresie este de obicei însoțită de eozinofilie în sângele periferic (PBE). S-a sugerat că această progresie de la LCMM la SPCL a declanșat câteva modificări genetice sau funcționale care duc la PBE care nu era prezentă la momentul diagnosticului inițial . În mod interesant, PBE este un indicator al prognosticului negativ în cazul malignităților solide, ceea ce poate explica rezultatul mai slab al SPCL în comparație cu LCP primară . Au fost sugerate mai multe ipoteze pentru a explica mecanismele care declanșează eozinofilia la pacienții cu MM. Producția de eozinofile poate fi declanșată direct de proteinele eliberate de celulele tumorale necrotice sau de factorii de creștere produși de leucocite în timpul răspunsului imunitar împotriva celulelor maligne. Factorii de creștere eliberați de citokine produse de celulele tumorale însele pot declanșa, de asemenea, eozinofilie. Mai mult, producția de eozinofile se poate datora unui răspuns familial determinat genetic la tumorile maligne . Stimularea directă a eozinofilelor de către FLCs poate fi o altă posibilă explicație pentru eozinofilie la pacienții cu LCMM . Sunt necesare date de la populații de studiu mai mari pentru a stabili o relație cauzală între LCP și PBE și pentru a determina diferitele mecanisme de creștere a producției de eozinofile la pacienții cu discrazii ale plasmocitelor, cum ar fi LCMM.
S-a sugerat că nivelul LDH este un factor prognostic independent la pacienții cu MM și poate fi asociat cu rezistența la medicamente. Nivelurile ridicate de lactat dehidrogenază (LDH) sunt, de asemenea, asociate cu EMD. Un nivel ridicat al LDH la un pacient cu MM ar trebui să alerteze clinicianul cu privire la posibilitatea EMD, dar lipsesc date semnificative .
Bortezomib și bendamustina sunt medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul MM refractar la recidivă și, respectiv, al leucemiei limfoide cronice, și au prezentat rezultate excelente atunci când au fost studiate la pacienții cu LCMM . În studiul realizat de Zhang et al. (2014), pacienții tratați cu bortezomib (V) în combinație cu dexametazonă (D) au prezentat un ORR de >95% în comparație cu un ORR de 60% la pacienții tratați cu regimuri fără bortezomib (Tabelul 2) . S-a observat o PFS mai bună, semnificativă din punct de vedere statistic, în grupul cu bortezomib comparativ cu grupul cu nonbortezomib (25% vs. 9% la doi ani). Pacienții din grupul bortezomib au prezentat, de asemenea, o SG mai bună în comparație cu grupul nonbortezomib (24% vs. 9% la cinci ani), dar nu s-a constatat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic.
În studiul realizat de Mrachacz et al. (2015) și Tessenow et al. (2017) pacienții tratați cu o combinație de bortezomib, bendamustină (B) și prednison (P) au prezentat o ORR de > 95% (Tabelul 2) . Cu toate acestea, a fost observată o PFS mai bună, atunci când bortezomibul a fost utilizat în combinație cu bendamustina în comparație cu dexametazona (95% vs. 25% la doi ani). În mod similar, s-a observat o SG mai bună (90% la doi ani) cu bortezomib în combinație cu bendamustină. Leucopenia, trombocitopenia și infecțiile moderate au fost efectele secundare observate la câțiva pacienți. În plus, mai mulți pacienți au prezentat o îmbunătățire a funcției renale cu B+P+V comparativ cu V+D (68,7% față de 41,6%).
Conform ghidurilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG), UPEP și iFLC seric sunt măsurile utilizate pentru monitorizarea pacienților cu LCMM . Dejoie et al. (2016) în studiul său a demonstrat diverse instrumente utilizate pentru diagnosticarea și monitorizarea pacienților cu LCMM (Tabelul 3) . Studiul a arătat că, la momentul diagnosticului, iFLC seric a fost o măsură mai sensibilă a bolii în comparație cu UPEP, după cum demonstrează rata de detectare de 100% de către primul. Rezultate similare au fost demonstrate în timpul monitorizării bolii la ciclul unu și trei de tratament, deoarece mai mulți pacienți au fost detectați prin iFLC seric în comparație cu UPEP. În evaluarea FLC urinară (uFLC) și iFLC serică la ciclul de tratament unu și trei, nivelurile de uFLC au arătat un grad mai mare de răspuns, deoarece au devenit negative la mai mulți pacienți, în timp ce nivelurile de iFLC serică au fost încă anormale la majoritatea acestor pacienți. Acest rezultat a arătat că probele de urină subestimează producția de FLC și, prin urmare, prezic în mod eronat răspunsul la tratament, deoarece FLC sunt reabsorbite și metabolizate de rinichi, iar nivelul lor ar putea fi afectat de nivelul funcției renale.
În plus, un nivel anormal al iFLC serice la sfârșitul tratamentului de consolidare a prezentat o SFP mai scurtă, semnificativă din punct de vedere statistic, decât pacienții cu niveluri normale de iFLC. Cu toate acestea, nu s-a constatat nicio asociere semnificativă din punct de vedere statistic a iFLC seric cu OS . Raportul sFLC s-a dovedit a fi chiar mai prognostic decât iFLC seric, deoarece a fost semnificativ predictiv atât pentru PFS, cât și pentru OS. UPEP nu a atins nicio semnificație statistică în determinarea PFS sau OS. O constatare similară a iFLC seric ca indicator sensibil al bolii la pacienții cu LCMM a fost găsită într-un studiu realizat de Bradwell et al. (2003), în care nivelul iFLC seric a rămas anormal la majoritatea pacienților după tratament, în timp ce nivelul uFLC a devenit normal în rest . Haeney et al. (2017) au demonstrat rezultate similare, deoarece mai mulți pacienți au fost detectați prin iFLC seric în comparație cu uFLC .