PMC

Toată lumea știe că rezistența bacteriană la antibiotice este un lucru rău, cel puțin pentru oameni și animale, dacă nu și pentru bacterii. Medicamentele care au fost eficiente pentru tratarea infecțiilor dobândite în comunitate și în spital nu mai sunt așa deoarece bacteriile țintă sunt rezistente la acțiunea lor. Cu siguranță, s-ar putea să mai treacă ceva timp până când vom intra cu adevărat în „era postantibiotică” prezisă, în care infecțiile comune sunt frecvent netratabile. Cu toate acestea, chiar și acum, consecințele rezistenței la unele bacterii pot fi măsurate ca fiind creșteri ale termenului și magnitudinii morbidității, rate mai mari de mortalitate și costuri mai mari de spitalizare pentru pacienții infectați cu bacterii rezistente în raport cu cei infectați cu tulpini sensibile (1). Zeci de noi compuși antimicrobieni au fost autorizați în SUA în ultima jumătate de secol, dar aproape toate „noile antibiotice” introduse în ultimii 40 de ani au fost variante chimice relativ minore ale unor compuși la care bacteriile au dezvoltat deja rezistență. Ca urmare, bacteriile au adaptat rapid mecanismele de rezistență existente pentru a se sustrage noilor compuși. Într-adevăr, doar o singură clasă nouă din punct de vedere chimic de agenți antibacterieni, oxazolidinonele, a fost introdusă în utilizarea clinică începând cu anii 1970.

Nu există nicio îndoială că problema rezistenței este creată de noi înșine, o consecință directă a utilizării adecvate, dar și necorespunzătoare a acestor „medicamente minune” de către oameni. Apelurile abundente pentru o utilizare mai prudentă a antibioticelor (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) sunt bine justificate, deși aparent inutile. Cine ar admite să fie împotriva utilizării prudente a ceva? Deși nu este clar că doar prin reducerea utilizării acestor medicamente vom putea inversa valul tot mai mare de rezistență (2-5), putem cu siguranță să încetinim și poate chiar să oprim acest val. Dar cum reducem utilizarea antibioticelor? Deși multe decizii de prescriere a antibioticelor în medicina umană pot fi albe sau negre (în mod clar necesare din punct de vedere medical sau în mod clar neindicate), există o mare zonă gri în care acestea oferă un beneficiu clinic mic, dar semnificativ pentru individ (de exemplu, vindecarea mai rapidă a otitei medii acute) sau un beneficiu psihologic pentru pacient (de exemplu, un efect placebo) și/sau pentru medic (de exemplu, pentru a facilita încheierea unei consultații). Aceste aplicații ale antibioticelor în zona gri trebuie să fie puse în balanță cu prejudiciul suplimentar pentru întreaga populație cauzat de presiunea selectivă suplimentară pentru rezistența antimicrobiană. În astfel de contexte, determinarea a ceea ce reprezintă o utilizare adecvată a unui antibiotic este o decizie de judecată în care factorii culturali, sociali, psihologici și economici joacă un rol cel puțin la fel de important ca și considerentele clinice și epidemiologice.

Articolul din acest număr al lui Smith et al. (6) se concentrează pe teatrul de utilizare a antibioticelor care, timp de peste trei decenii (7), a fost ținta principală a celor care militează pentru reducerea utilizării antibioticelor: utilizarea acestora pentru stimularea creșterii și tratamentul animalelor destinate consumului uman. Mai mult de jumătate din antibioticele care sunt produse în SUA sunt utilizate în scopuri agricole, conform unei estimări recente (8), și nu există nicio îndoială că această aplicare a acestor medicamente a contribuit la frecvența în general ridicată a bacteriilor rezistente în flora intestinală a puilor, porcilor și a altor animale destinate consumului uman. Cu toate acestea, reglementarea utilizării antibioticelor în agricultură a fost controversată, în mare parte pentru că factorii de decizie au fost îndemnați să pună în balanță beneficiile clare pentru sănătatea animalelor, precum și beneficiile economice ale utilizării antibioticelor pentru producătorii de alimente, companiile farmaceutice și, posibil, și pentru consumatori, cu o amenințare la adresa sănătății umane care este adesea dificil de cuantificat cu precizie. Utilizarea antibioticelor la animale are cel puțin patru efecte potențiale asupra sănătății umane, fiecare dintre acestea prezentând provocări separate în ceea ce privește documentarea lipsită de ambiguitate și măsurarea cantitativă.

Efectul cel mai ușor demonstrabil și cuantificabil al utilizării antibioticelor la animale și al rezistenței din flora animală asupra sănătății umane este reprezentat de infecțiile zoonotice care sunt rareori transmise între oameni. Prin ingerarea cărnii contaminate (sau a altor alimente care au fost contaminate încrucișat cu gunoi de grajd sau cu bacterii transmise de carne în timpul preparării), oamenii pot fi infectați cu bacterii care pot fi patogene pentru oameni și care sunt rezistente la unul sau mai multe dintre medicamentele care ar putea fi utilizate pentru a trata aceste infecții. Un exemplu care a generat multe discuții recente este gastroenterita (intoxicație alimentară) cauzată de Campylobacter jejuni rezistent la fluorochinolone (ciprofloxacina și compușii înrudiți). Printre numeroasele lor utilizări, fluorochinolonele sunt folosite pentru a trata puii de găină pentru infecții bacteriene, iar Campylobacter rezistent la fluorochinolone a fost găsit în puiul crud. Astfel, s-ar părea că consumul de pui ar fi un factor de risc pentru dobândirea unei infecții cu Campylobacter rezistent la fluorochinolone, iar unele studii, deși nu toate, au susținut această propunere. Un studiu recent de evaluare a riscurilor, comandat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA, a estimat că aproximativ 8 000-10 000 de persoane din SUA dobândesc în fiecare an infecții Campylobacter rezistente la fluorochinolone din pui și încearcă să trateze aceste infecții cu o fluorochinolonă (9). Studiile epidemiologice moleculare oferă un sprijin suplimentar pentru legătura de cauzalitate dintre consumul de pui și infecțiile cu Campylobacter rezistent la fluorochinolone. Tulpinile de Campylobacter găsite în carnea de pui par a fi identice cu cele responsabile de infecțiile umane (10).

Cu toate acestea, chiar și în această situație aparent simplă, documentarea și cuantificarea fără echivoc a efectelor utilizării antibioticelor la animalele destinate consumului uman asupra sănătății umane prezintă anumite avertismente. În primul rând, prezența unor tulpini identice de Campylobacter rezistente la fluorochinolone la pui și la om nu leagă în mod cauzal utilizarea fluorochinolonelor la pui de tulpinile rezistente. Există numeroase dovezi care sugerează că bacteriile, inclusiv tulpinile rezistente, pătrund în mediul păsărilor de curte din multe surse diferite (11) și că transmiterea bacteriilor rezistente într-o fermă poate avea loc în absența unei selecții mediate de antibiotice (12). Astfel, oamenii pot dobândi infecții rezistente de la animalele destinate consumului uman chiar dacă aceste animale nu utilizează antibiotice. În al doilea rând, studiile epidemiologice au identificat alți factori de risc pentru infecția cu Campylobacter la om, inclusiv contactul cu animale de companie, cum ar fi câinii și pisicile. Aceste animale pot fi tratate cu fluorochinolone, dar sunt rareori testate ca surse potențiale ale infecției umane.

Din păcate, celelalte trei moduri în care utilizarea antibioticelor și rezistența la antibiotice la animalele destinate consumului uman pot avea repercusiuni asupra sănătății umane sunt și mai greu de documentat fără ambiguitate, cu atât mai puțin de cuantificat. Prima dintre aceste posibile contribuții este aceea de teren de reproducere a genelor de rezistență și a operonilor, de acumulare a acestor gene pe integroni și de deplasare a acestora către plasmide și alte elemente accesorii. Altfel spus, utilizarea animalelor ar putea fi, în principiu, o forță selectivă responsabilă de asamblarea grupurilor de gene de rezistență și de deplasarea acestor gene și grupuri de la bacteriile lor ancestrale la bacteriile comensale și patogene ale mamiferelor. În al doilea rând, odată ce mecanismul genetic pentru rezistență sau rezistență multiplă este asamblat, bacteriile comensale care locuiesc la animalele destinate consumului uman pot servi drept rezervor pentru plasmidele care codifică rezistența și alte elemente accesorii, iar dimensiunea acestui rezervor va fi sporită de utilizarea antibioticelor în agricultură. Atunci când oamenii ingerează aceste animale comensale, ele pot transfera elementele lor de rezistență la alte tulpini sau specii care sunt patogene pentru oameni. În acest caz, bacteriile din surse zoonotice servesc drept vectori care transmit genele de rezistență în flora bacteriană umană. În cele din urmă, există contribuția utilizării antibioticelor la animalele destinate consumului uman la rezistența la bacteriile care sunt împărtășite de animalele destinate consumului uman și de oameni și care se transmit în mod infecțios între oameni. Printre cele mai notorii dintre aceste exemple se numără tulpinile de Enterococcus rezistente la vancomicină care afectează unitățile de terapie intensivă din spitale. În această situație, este clar că organismele rezistente pot pătrunde în flora umană prin contactul cu animalele de fermă, dar majoritatea expunerii umane are loc prin transmiterea de la un om la altul (în mare parte în spitale), mai degrabă decât prin expunerea directă la surse animale și este amplificată de utilizarea extensivă a vancomicinei în aceste medii.

Deși aceste ultime trei contribuții ale utilizării antibioticelor la animalele destinate consumului uman la sănătatea umană sunt greu de documentat direct și de cuantificat empiric, articolul lui Smith et al. (6) din acest număr al PNAS oferă o modalitate de a evalua cantitativ ultima dintre aceste posibile contribuții (și, într-o anumită măsură, penultima). Aceștia abordează și oferă răspunsuri la întrebări care ar trebui să fie de un interes considerabil pentru factorii de decizie politică care formulează reglementări privind utilizarea antibioticelor la animalele destinate consumului uman: Dacă expunerea umană la bacteriile comensale rezistente la antibiotice provenite de la animalele destinate consumului uman ar putea fi limitată sau prevenită, cât de mare ar fi diferența în ceea ce privește impactul acestor bacterii (și al elementelor accesorii care codifică rezistența) asupra sănătății umane și ce factori afectează magnitudinea acestei diferențe?

Smith și colab. (6) utilizează un model matematic simplu, dar realist, în care există un aflux constant de bacterii rezistente prin intermediul alimentelor către populația umană. Pe baza analizei proprietăților acestui model, ei concluzionează că, pentru bacterii precum Enterococci, care se transmit frecvent între oameni, „aportul” de tulpini rezistente din lanțul alimentar va face doar o mică diferență în eventuala prevalență de echilibru a tulpinilor rezistente în populația umană. Motivul pentru această concluzie este atractiv din punct de vedere intuitiv; rata de intrare a bacteriilor rezistente din surse animale este mică în raport cu amplificarea obținută prin utilizarea de către oameni a antibioticelor și transmiterea tulpinilor rezistente între oameni. Mai colocvial, rezultatele lor teoretice susțin adagiul conform căruia, odată ce calul a fugit din grajd, este prea târziu pentru a mai închide ușa. Pe de altă parte, rezultatele lor indică, de asemenea, rolul pe care utilizarea antibioticelor la animalele destinate consumului uman ar fi putut să îl aibă în deblocarea, dacă nu chiar în deschiderea completă a acelei uși. Este posibil ca utilizarea antibioticelor la animalele destinate consumului uman să aibă un efect redus asupra prevalenței eventuale a rezistenței la comensalele umane, dar dacă utilizarea extensivă la animale precede utilizarea extensivă a medicamentelor la om, este foarte posibil ca utilizarea la animale să scurteze timpul până când rezistența devine problematică în flora umană.

Constatarea lui Smith et al. (6) sugerează că, odată ce dovezile privind impactul medical al utilizării antimicrobiene sunt evidente (ca frecvențe măsurabile ale infecțiilor rezistente ale oamenilor cu bacterii comensale rezistente la medicamente importante din punct de vedere clinic), reglementarea utilizării la animale a acelor clase de medicamente ar avea un efect redus sau nul. Dacă este valabilă și generală, această constatare creează o dificultate pentru autoritățile de reglementare. Confruntați cu presiunea industriei și a mediului politic de a demonstra o „bază științifică” pentru restricțiile privind utilizarea antimicrobiană, reglementările pe care le pun în aplicare ar putea veni prea târziu pentru a face ceva pentru a preveni răspândirea rezistenței la acel medicament în bacteriile comensale și patogene ale oamenilor. Această dilemă nu este unică în ceea ce privește utilizarea antibioticelor la animale. În conceperea politicilor care afectează bolile infecțioase (14), clima globală (15) sau alte sisteme cu propria lor dinamică internă, așteptarea până când există dovezi concludente ale daunelor poate duce la ratarea unei ocazii de a preveni daunele, deoarece efectele unei schimbări de politică, odată ce daunele sunt făcute, pot fi slabe sau întârziate. În astfel de situații, dorința de a avea o bază științifică pentru acțiunea de reglementare trebuie să fie pusă în balanță cu riscurile potențiale ale lipsei de acțiune. Definirea acestor riscuri potențiale, așa cum au făcut Smith et al., devine atunci un rol important pentru studiile științifice, alături de eforturile mai convenționale de documentare a daunelor existente.

Altă parte a acestei constatări a lui Smith et al. (6) are, de asemenea, potențialul de a fi controversată. În esență, ei sugerează că autoritățile de reglementare ar trebui să fie puțin preocupate de utilizarea la animale a medicamentelor pentru care comensalele rezistente sunt deja problematice la om. Această sugestie contrastează cu recomandarea tradițională de a permite utilizarea pe animale numai pentru acele medicamente care sunt rareori utilizate în medicina umană. După cum concluzionează Smith et al. „utilizarea în agricultură a antibioticelor din noile clase de rezistență ar trebui amânată până când perioada de utilitate medicală maximă a trecut.”

Concluzia lor ar putea fi și, fără îndoială, va fi văzută ca un sprijin pentru continuarea utilizării antibioticelor la animalele destinate consumului uman. Dacă un medicament utilizat pentru a trata sau a promova creșterea animalelor destinate consumului uman are un impact mic sau nul asupra sănătății umane, este benefic pentru sănătatea animalelor și reduce costul producției de alimente, de ce să nu-l folosim? Cu toate acestea, după cum avertizează Smith et al. (6), există avertismente asociate cu această interpretare a rezultatelor lor. Una dintre ele este că concluzia lor se aplică rezistenței la bacteriile care se transmit între oameni, pentru care cea mai mare parte a rezistenței umane poate fi atribuită utilizării de către oameni a acelor medicamente. Concluzia lor nu se aplică în cazul infecțiilor pur zoonotice ale oamenilor în care rezistența ar putea împiedica un tratament eficient, cum ar fi infecțiile cu Campylobacter sau Salmonella rezistente la antibiotice, dobândite din carne (10, 16). În cele din urmă, modelul și analiza lor nu abordează problema selecției asociate de legătură în tulpini bacteriene sau plasmide care poartă mai multe gene de rezistență la diferite clase de antibiotice. De exemplu, este posibil ca utilizarea tetraciclinei la animalele destinate consumului uman să aibă un efect redus sau inexistent asupra utilității tetraciclinei pentru uz uman, deoarece aceasta este rareori utilizată pentru tratarea infecțiilor de origine alimentară sau a comensalelor dobândite din alimente. Cu toate acestea, utilizarea tetraciclinei la animale ar putea foarte bine să crească frecvența plasmidelor multiple de rezistență la antibiotice, care, pe lângă rezistența la tetraciclină, poartă gene de rezistență la antibiotice pentru care rezistența la agenții patogeni și comensali umani ar fi mai problematică. Aceleași principii se aplică tulpinilor bacteriene multiplu rezistente, indiferent dacă rezistența este transmisă prin plasmide sau cromozomială.

Controversa cu privire la contribuția utilizării antibioticelor din agricultură la rezistența de importanță clinică în medicina umană este alimentată și întreținută de problema obținerii de informații directe, cantitative despre amploarea și natura acestei contribuții. Articolul lui Smith et al. (6) oferă o modalitate alternativă de evaluare a acestei contribuții prin utilizarea modelelor matematice ale proceselor implicate în răspândirea rezistenței de la animalele de consum la om. După cum subliniază Smith et al., modelul lor nu ar trebui luat ca o evaluare precisă a riscului sau ca o predicție cantitativă, ci mai degrabă ca o ilustrare a mecanismelor posibile. Cu toate acestea, ei s-au străduit să formuleze ipoteze care sunt în concordanță cu ceea ce se cunoaște și care au sens din punct de vedere biologic. Cu siguranță sunt necesare investigații suplimentare pentru a documenta și măsura multe dintre aceste procese biologice. Cu toate acestea, în mod mai imediat, Smith et al. susțin că restricțiile privind utilizarea antibioticelor la animale nu pot aștepta întotdeauna dovezi incontestabile de nocivitate și că, într-adevăr, astfel de întârzieri pot duce la pierderea unei oportunități de a păstra utilitatea unor clase de antibiotice în medicina umană. Ei ridică, de asemenea, problema că, în anumite condiții, ar putea exista un prejudiciu mic sau inexistent pentru sănătatea umană dacă antibioticele utilizate pentru uzul la animale sunt cele pentru care rezistența este deja comună în bacteriile care sunt locuitori comensali și agenți patogeni oportuniști ai oamenilor.

.