PMC

DISCUȚII

Forma dobândită de LQTS este o afecțiune medicală potențial fatală, care poate fi exacerbată de o gamă largă de medicamente cardiace și noncardiace. Ca atare, medicii din toate specialitățile ar trebui să fie conștienți de LQTS și să fie familiarizați cu acele medicamente care o exacerbează. Mai mult de 50 de medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pot afecta intervalul QT. Cele mai puternice medicamente care prelungesc QT-ul sunt agenții antiaritmici, în special amiodarona, dofetilida, chinidina și sotalolul, chinidina având probabil cel mai mare potențial torsadogen. Exemple de medicamente necardiace (Tabelul (Tabelul22) includ antibiotice (macrolide și chinolone), antidepresive (triciclice și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), antipsihotice (haloperidol și fenotiazine) și antiemetice, cum ar fi ondansetronul. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics (Centrul de cercetare și educație terapeutică din Arizona) menține o referință online actuală pentru medicamentele care pot prelungi intervalul QT (4). Medicamentele sunt incluse în listă pe baza informațiilor din literatura medicală, a etichetării medicamentelor aprobate de FDA și a rapoartelor transmise către baza de date FDA Adverse Events Reporting System.

Mecanismul pentru majoritatea medicamentelor cu potențial de prelungire a intervalului QT este inhibarea canalului de potasiu HERG (human ether-à-go-go related gene) codificat de KCNH2-encodat (5). Canalul HERG mediază IKr (componenta rapidă a curentului de potasiu cu redresor întârziat) care este important pentru faza 3 de repolarizare a potențialului de acțiune cardiac (Figura (Figura55). Inhibarea acestui curent duce la prelungirea duratei potențialului de acțiune și la un interval QT prelungit.

În mod interesant, mutațiile în canalul IKr codificat de KCNH2 sunt, de asemenea, responsabile pentru LQTS congenital de tip 2 (LQT2). Suprimarea funcției IKr, fie din cauza unor defecte genetice, fie din cauza efectelor adverse ale medicamentelor, poate duce la LQTS. Astfel, LQTS indusă de medicamente și LQT2 sunt parțial fenocopii care provin fie din perturbări ale canalului de potasiu IKr mediate farmacologic sau genetic. De fapt, se estimează că aproximativ 10 % dintre pacienții cu LQTS indusă de medicamente posedă de fapt mutații de sensibilitate la LQTS, iar o reacție adversă la medicament ar putea fi evenimentul santinelă care să dezvăluie prezența LQT2 congenitală de bază (6). „Rezerva de repolarizare” descrie redundanța curenților de repolarizare care permite ca o mutație LQTS să rămână tăcută din punct de vedere clinic, pentru a produce manifestări clinice doar atunci când coincide o altă insultă, cum ar fi un medicament sau un deranjament electrolitic (6). Unul dintre pacienții noștri a avut o persistență a prelungirii QTc în ciuda evitării medicamentelor incriminate și a corectării electroliților, ceea ce poate fi atribuit unui LQT2 congenital latent.

Toți cei patru pacienți au avut cel puțin un factor de risc pentru LQTS și TdP în plus față de medicamentul incriminat. Majoritatea pacienților cu TdP indusă de medicamente au unul sau mai mulți factori de risc, cum ar fi vârsta înaintată (>65 de ani), bradicardie, hipokaliemie, hipomagneziemie, LQTS congenital ascuns sau latent și sexul feminin (7). Medicamentele sunt privite mai degrabă ca factori care contribuie la riscul general decât ca cauze ale unui eveniment idiosincratic. Deși au fost raportate cazuri de prelungire a QT indusă de medicamente și TdP în absența unor factori predispozanți, practicienii ar trebui să fie deosebit de precauți și să aibă o conștientizare sporită în prezența unor astfel de factori de risc.

Trei dintre pacienții noștri au fost femei. Sexul feminin este cel mai frecvent asociat factor de risc pentru TdP (8). Comparativ cu bărbații, femeile au un QTc mai lung și un răspuns mai mare la medicamentele care blochează IKr (9). O posibilă explicație pentru această observație este că hormonii sexuali pot modifica expresia canalelor ionice (9).

Hipokaliemia sau hipomagneziemia a fost observată la trei dintre pacienții noștri. Ambele tulburări electrolitice sunt asociate cu un risc crescut de LQTS și TdP. Hipokaliemia și hipomagneziemia sunt frecvent întâlnite la pacienții care iau antiaritmice. Adesea, acest lucru este secundar terapiei diuretice concomitente pentru afecțiuni cardiace asociate sau este o consecință a vărsăturilor și diareei de la o boală fără legătură. Se postulează că blocarea crescută a IKr poate fi determinată de hipokaliemie (10).

Mecanismul prin care hipomagneziemia favorizează TdP nu este la fel de bine înțeles. Efectul hipomagneziemiei este susținut de beneficiul infuziei de magneziu intravenos în tratamentul TdP chiar și în ciuda unor niveluri normale de magneziu și fără scurtarea intervalului QT (11). Nivelurile scăzute de magneziu pot potența și nivelurile ridicate de magneziu pot bloca mișcarea fazică a calciului care este responsabilă de postdepolarizarea întârziată, care este o formă de activitate declanșată care poate iniția TV (12). Prin urmare, efectul benefic al terapiei cu magneziu intravenos în TdP poate fi suprimarea curenților tranzitorii care cauzează postdepolarizarea (13).

Amândoi pacienții cu bradicardie în cadrul SQTL au avut TdP. Un pacient a necesitat un stimulator cardiac permanent pentru disfuncția nodului sinusal și un QTc persistent prelungit. Este extrem de important să recunoaștem bradicardia la un pacient cu LQTS din două motive.

În primul rând, un episod de TdP este adesea precedat de bradicardie sau de o pauză, cunoscută sub numele de TV polimorfă dependentă de pauză. Întreruperea medicamentelor care pot provoca bradicardie, cum ar fi beta-blocantele și blocantele canalelor de calciu, este primordială. Cu toate acestea, în cazurile de sindrom sinusal bolnav sau de boală a sistemului de conducere AV, isoproterenolul sau stimularea (temporară și uneori permanentă) este adesea necesară pentru a preveni TdP recurentă. În schimb, trebuie remarcat faptul că beta-blocantele sunt indicate în unele dintre formele congenitale, dar nu și dobândite de SQTL. TdP în aceste cazuri de SQTL congenital este adesea precipitat de o creștere bruscă a tonusului adrenergic, care poate fi atenuat prin administrarea de beta-blocante.

În al doilea rând, medicamentele care pot induce TdP au adesea o calitate cunoscută sub numele de dependență de utilizare inversă (14). Medicamentele care sunt dependente de utilizarea inversă se leagă predominant în timpul stării de repaus a canalului și, prin urmare, prezintă cel mai mare efect la frecvențe cardiace mai lente. Prin urmare, pe măsură ce ritmul cardiac încetinește, intervalul QT se prelungește. Pe măsură ce ritmul cardiac crește, intervalul QT se scurtează. O frecvență cardiacă mai mică agravează, de asemenea, inhibiția IKr indusă de medicament prin scăderea concentrației extracelulare de potasiu. Gradul de blocare a IKr este invers proporțional cu concentrația de potasiu extracelular (10). Frecvența cardiacă mai mică determină mai puține repolarizări, reducând astfel deplasarea potasiului în afara celulei și, în consecință, scăderea concentrației extracelulare de potasiu și înrăutățirea inhibiției IKr.

TdP (TV polimorfă în contextul unui QTc prelungit) a apărut la trei dintre pacienții noștri și, deși nu a fost înregistrată, a cauzat probabil sincopa la al patrulea. Există o creștere treptată a riscului de TdP pe măsură ce QTc crește. Fiecare creștere de 10 msec a QTc atribuie aproximativ o creștere exponențială de 5% până la 7% a riscului de TdP (15). Nu există un prag de prelungire a QTc la care TdP este sigur că va apărea. Cu toate acestea, rapoartele de caz și seriile mici de pacienți cu TdP indusă de medicamente arată un risc crescut atunci când este depășit pragul de QTc >500 msec (15). Cel mai scurt QTc la cei 4 pacienți ai noștri a fost de 550 msec.

Unul dintre pacienții noștri a avut TdP care a fost tratat incorect inițial cu amiodaronă. Este o practică obișnuită să se administreze amiodarona pentru TV, de obicei după defibrilarea cu succes. Deși este potrivită pentru tratarea TV monomorfe, amiodarona este un antiaritmic de clasa III care prelungește QTc și este contraindicată în cazurile de LQTS și TdP. Înainte de a administra orice antiaritmic, clinicianul trebuie să acorde o atenție deosebită examinării traseelor ECG disponibile pentru a distinge TV monomorfă de cea polimorfă și pentru a exclude o prelungire semnificativă a QTc. În plus, prezența mai multor factori de risc pentru TdP ar trebui să sporească suspiciunea clinicianului de TdP mai degrabă decât de TV monomorfă.

.