FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Dextrometorfanul (DM) este un agonist al receptorului sigma-1 și un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA. Quinidina crește nivelurile plasmatice ale dextrometorfanului prin inhibarea competitivă a citocromului P450 2D6, care catalizează o cale majoră de biotransformare pentru dextrometorfan. Mecanismul prin care dextrometorfanul exercită efecte terapeutice la pacienții cu afect pseudobulbar este necunoscut.
Farmacodinamică
Electrofiziologie cardiacă
Efectul dextrometorfanului 30 mg/chinidină 10 mg (pentru 7 doze) asupra prelungirii QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb (cu excepția moxifloxacinei), randomizat, dublu-orb (cu excepția moxifloxacinei), controlat cu placebo și controlat pozitiv (400 mg moxifloxacină), încrucișat și controlat pozitiv (400 mg moxifloxacină) la 50 de bărbați și femei sănătoși, normali, la post, cu genotip CYP2D6 metabolizator extensiv (EM). Modificările medii ale QTcF au fost de 6,8 ms pentru dextrometorfan 30 mg/quinidină 10 mg și de 9,1 ms pentru controlul pozitiv de referință (moxifloxacina). Diferența medie maximă (limita superioară de încredere de 95%) față de placebo după corecția bazală a fost de 10,2 (12,6) ms. Această doză de testare este adecvată pentru a reprezenta expunerea la starea de echilibru la pacienții cu fenotip de metabolizator extensiv CYP2D6.
Efectele dozelor supraterapeutice de dextrometorfan/quinidină (30 mg/30 mg și 60 mg/60 mg, pentru 7 doze) asupra prelungirii QTc au fost evaluate într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu design încrucișat, cu un braț suplimentar de control pozitiv deschis (400 mg de moxifloxacină) la 36 de voluntari sănătoși. Diferențele medii maxime (limita superioară de încredere de 95%) față de placebo după corecția bazală au fost de 10,2 (14,6) și 18,4 (22,7) ms după doze de dextrometorfan/quinidină de 30 mg/30 mg și, respectiv, 60/60 mg. Dozele supraterapeutice sunt adecvate pentru a reprezenta creșterile de expunere datorate interacțiunilor medicamentoase și disfuncțiilor de organ.
Farmacocinetică
NUEDEXTA conține dextrometorfan și chinidină, ambele fiind metabolizate în principal de liverenzime. Principala acțiune farmacologică a chinidinei din NUEDEXTA este aceea de a inhiba în mod competitiv metabolismul dextrometorfanului catalizat de CYP2D6 pentru a crește și a prelungi concentrațiile plasmatice ale dextrometorfanului . S-au efectuat studii cu componentele individuale ale NUEDEXTA la subiecți sănătoși pentru a determina cinetica dozei unice și a dozelor multiple de dextrometorfan administrat pe cale orală în asociere cu chinidina. Creșterea nivelurilor de dextrometorfanului a părut aproximativ proporțională cu doza atunci când doza de dextrometorfan a fost crescută de la 20 mg la 30 mg în prezența a 10 mg de chinidină.
Absorbție
După administrarea unor doze unice și repetate de combinație de dextrometorfan 30 mg/chinidină 10 mg,subiecții tratați cu dextrometorfan/chinidină au prezentat o creștere de aproximativ 20 de ori a expunerii la dextrometorfan în comparație cu dextrometorfanul administrat fără chinidină.
În urma administrării unor doze repetate de dextrometorfan 30 mg/chinidină 10 mg și dextrometorfan 20 mg/chinidină 10 mg (NUEDEXTA), concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) de dextrometorfan sunt atinse la aproximativ 3 până la 4 ore de la administrare, iar concentrațiile plasmatice maxime de chinidină sunt atinse la aproximativ 1 până la 2 ore de la administrare.
La metabolizatorii extensivi, valorile medii ale Cmax și ASC0-12 ale dextrometorfanului și dextrorfanului au crescut odată cu creșterea dozelor de dextrometorfan de la 20 la 30 mg; valorile medii ale Cmax și ASC0-12 ale chinidinei au părut similare.
Cmax plasmatică medie a chinidinei în urma coadministrării de două ori pe zi a dextrometorfanului 30 mg/chinidină 10 mg la pacienții cu PBA a fost între 1 și 3% din concentrațiile necesare pentru eficacitatea antiaritmică (2 până la 5 mcg/mL).
NUEDEXTA poate fi administrat fără a ține cont de mese, deoarece alimentele nu afectează semnificativ expunerea dextrometorfanului și chinidinei.
Distribuție
După administrarea NUEDEXTA, legarea de proteine rămâne în esență aceeași ca și după administrarea componentelor individuale; dextrometorfanul este legat de proteine în proporție de aproximativ 60-70%, iar chinidina este legată de proteine în proporție de aproximativ 80-89%.
Metabolism și excreție
NUEDEXTA este un produs combinat care conține dextrometorfan și chinidină. Dextrometorfanul este metabolizat de CYP2D6, iar chinidina este metabolizată de CYP3A4. După administrarea de dextrometorfan 30 mg/quinidină 30 mg la metabolizatori extensivi, timpul de înjumătățire prin eliminare a dextrometorfanului a fost de aproximativ 13 ore, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a chinidinei a fost de aproximativ 7 ore.
Există mai mulți metaboliți hidroxilați ai chinidinei. Principalul metabolit al chinidinei este 3-hidroxi-chinidina. Se consideră că metabolitul 3-hidroximetabolitul este cel puțin pe jumătate la fel de activ din punct de vedere farmacologic ca și chinidina în ceea ce privește efectele cardiace, cum ar fi prelungirea QT.
Când pH-ul urinei este mai mic de 7, aproximativ 20% din chinidina administrată apare neschimbată în urină, dar această fracție scade până la doar 5% când urina este mai alcalină. Clearance-ul renal implică atât filtrarea glomerulară, cât și secreția tubulară activă, moderată de reabsorbția tubulară (dependentă de pH).
Populații specifice
Utilizare geriatrică
Farmacocinetica dextrometorfanului/chinidinei nu a fost investigată sistematic la subiecții vârstnici (cu vârsta > 65 ani), deși astfel de subiecți au fost incluși în programul clinic. O analiză farmacocinetică populațională a 170 de subiecți (148 subiecți < 65 de ani și 22 subiecți ≥ 65 de ani) cărora li s-a administrat dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg a evidențiat o farmacocinetică similară la subiecții < 65 de ani și la cei ≥ 65 de ani.
Utilizare pediatrică
Farmacocinetica NUEDEXTA la pacienții pediatrici nu a fost studiată.
Gender
O analiză farmacocinetică populațională bazată pe datele provenite de la 109 subiecți (75 bărbați; 34 femei) nu a arătat diferențe aparente între sexe în ceea ce privește farmacocinetica NUEDEXTA.
Rasă
O analiză farmacocinetică populațională privind rasa pe baza datelor referitoare la 109 subiecți (20 caucazieni; 71 hispanici; 18 negri) nu a evidențiat diferențe rasiale aparente în farmacocinetica NUEDEXTA.
Insuficiență renală
Într-un studiu cu o doză combinată de dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg DOUĂ ORIENTE PE ZI la 12 subiecți cu insuficiență renală ușoară (CLCR 50-80 ml/min) sau moderată (CLCR 30-50 ml/min) (6 de fiecare) comparativ cu 9 subiecți sănătoși (egali ca sex, vârstă și interval de greutate cu subiecții cu insuficiență), subiecții au prezentat puține diferențe în farmacocinetica chinidinei sau a dextrometorfanului comparativ cu subiecții sănătoși. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței renale ușoare sau moderate. NUEDEXTA nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Într-un studiu cu o doză combinată de dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg DOUĂ ORIENTE PE ZI la 12 subiecți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (conform metodei Child-Pugh; câte 6 la fiecare) comparativ cu 9 subiecți sănătoși (potriviți ca sex, vârstă și categorie de greutate cu subiecții cu insuficiență hepatică), subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat ASC și Cmax și clearance-ul dextrometorfanului similare în comparație cu subiecții sănătoși. Insuficiența hepatică ușoară până la moderată a avut un efect redus asupra farmacocineticii chinidinei. Pacienții cu insuficiență moderată au prezentat o frecvență crescută a evenimentelor adverse. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, deși trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară a reacțiilor adverse. Clearance-ul chinidinei nu este afectat de ciroza hepatică, deși există un volum de distribuție crescut care duce la o creștere a timpului de înjumătățire prin eliminare. Nici dextrometorfanul singur, nici NUEDEXTA nu au fost evaluate la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Interacțiuni medicamentoase
Potențialul dextrometorfanului și al chinidinei de a inhiba sau de a induce citocromul P450 in vitro a fost evaluat în microsomi umani. Dextrometorfanul nu a inhibat (< 20% inhibiție) niciuna dintre izoenzimele testate: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 în microsomii hepatici umani la concentrații de până la 5 microM. Quinidina nu a inhibat (< 30% inhibiție) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 sau CYP3A4 în microsomii umani la concentrații de până la 5 microM. Quinidina a inhibat CYP2D6 cu o concentrație inhibitorie maximă la jumătate (IC50) mai mică de 0,05 microM. Nici dextrometorfanul, nici chinidina nu au indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 în hepatocitele umane la concentrații de până la 4,8 microM.
Desipramină (substrat al CYP2D6)
Co-administrarea dextrometorfanului 30 mg/chinidină 30 mg cu antidepresivul triciclic desipramină, un substrat al CYP2D6, atunci când desipramină a fost administrată în doză de 25 mg o dată pe zi la 13 voluntari sănătoși, a determinat o creștere de aproximativ 8 ori a expunerii la desipramină la starea de echilibru (Cmin) în comparație cu desipramină administrată singură. Prin urmare, administrarea concomitentă de NUEDEXTA și medicamente supuse metabolizării CYP2D6 trebuie evaluată pentru ajustarea corespunzătoare a dozei sau pentru medicație alternativă dacă medicamentul concomitent depinde în principal de metabolizarea CYP2D6 și are un indice terapeutic îngust sau dacă se bazează pe CYP2D6 pentru transformarea într-o specie activă .
Paroxetină (inhibitor și substrat al CYP2D6)
Administrarea concomitentă a inhibitorului selectiv al recaptării serotoninei paroxetină și a unei doze combinate mai mari de dextrometorfan/chinidină (dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg) a fost studiată la 27 de voluntari sănătoși. Grupul 1 (N = 14) a primit paroxetină 20 mg o dată pe zi timp de 12 zile, urmată de adăugarea de dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg de două ori pe zi timp de 8 zile. Grupul 2 (N = 13) a primit dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg de două ori pe zi timp de 8 zile, urmat de adăugarea de paroxetină 20 mg o dată pe zi timp de 12 zile. Expunerea la dextrometorfan (AUC0-12) și Cmax a crescut de 1,5 ori și, respectiv, de 1,4 ori, iar expunerea la chinidină (AUC0-12) și Cmax a crescut de 1,4 ori și de 1,4 ori.3 ori, respectiv, iar expunerea la dextrorfan (AUC0-12) și Cmax a scăzut cu 14% și, respectiv, 18%, iar expunerea la paroxetină (AUC0-24) și Cmax a crescut de 2,3 ori și, respectiv, 2,0 ori, atunci când paroxetina a fost adăugată la doza combinată de dexrometorfan/quinidină la starea de echilibru (Grupul 2).
Când doza combinată de dextrometorfan/chinidină a fost adăugată la paroxetină la starea de echilibru (Grupa 1), expunerea la paroxetină (AUC0-24) și Cmax a crescut de 1,7 ori și, respectiv, de 1,5 ori, în timp ce expunerea la dextrometorfan și chinidină nu s-a modificat semnificativ, iar expunerea la dextrorfan (AUC012) și Cmax a scăzut cu 34% și, respectiv, 33%.
Pe baza acestor rezultate, atunci când NUEDEXTA este prescris împreună cu medicamente precum paroxetina care inhibă sau sunt metabolizate în mod extensiv de CYP2D6, trebuie să se ia în considerare inițierea tratamentului cu o doză mai mică. Doza de paroxetină poate fi apoi ajustată pe baza răspunsului clinic; cu toate acestea, nu se recomandă o doză mai mare de 35 mg/zi.
Antagonisti ai receptorilor NMDA (Memantină)
S-a efectuat un studiu de interacțiune medicamentoasă între o doză combinată mai mare de dextrometorfan/chinidină (dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg) și memantină 20 mg/zi pentru a investiga interacțiunile farmacocinetice și farmacodinamice la 52 de subiecți sănătoși. Atât dextrometorfanul, cât și memantina sunt antagoniști ai receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), ceea ce, teoretic, ar putea duce la un efect aditiv la nivelul receptorilor NMDA și, potențial, la o incidență crescută a evenimentelor adverse. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește concentrațiile plasmatice ale dextrometorfanului și dextrorfanului înainte și după administrarea de memantină. Concentrațiile plasmatice ale chinidinei au crescut cu 20-30% atunci când s-a adăugat memantină la dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg.
Farmacogenomică
Componenta chinidină din NUEDEXTA are rolul de a inhiba CYP2D6 astfel încât să se poată obține o expunere mai mare la dextrometorfan comparativ cu atunci când dextrometorfanul este administrat singur. Aproximativ 7-10% dintre caucazieni și 3-8% dintre afro-americani nu au, în general, capacitatea de a metaboliza substraturile CYP2D6 și sunt clasificați ca PM. Nu se așteaptă ca componenta de chinidină din NUEDEXTA să contribuie la eficacitatea NUEDEXTA la PM-uri, dar evenimentele adverse ale chinidinei sunt încă posibile. La acei pacienți care pot fi expuși unui risc de toxicitate semnificativă din cauza chinidinei, trebuie luată în considerare genotiparea pentru a determina dacă sunt PM înainte de a lua decizia de tratament cu NUEDEXTA .
Studii clinice
Eficacitatea NUEDEXTA a fost demonstrată într-un studiu la pacienții cu afectare pseudobulbară (PBA). Acești pacienți aveau la bază scleroză laterală amiotrofică (ALS) sau scleroză multiplă (SM). Alte studii la doze mai mari (dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg) au furnizat dovezi de susținere.
În studiul NUEDEXTA, pacienții cu PBA au fost randomizați pentru a primi NUEDEXTA dextrometorfan 20 mg/chinidină 10 mg, (N=107), dextrometorfan 30 mg/chinidină 10 mg (N=110) sau placebo (N=109) timp de 12 săptămâni.
Măsura primară a rezultatului, episoadele de râs și plâns (Figura 1), a fost semnificativ statistic mai mică în fiecare braț de dextrometorfan/quinidină comparativ cu placebo, pe baza unei analize a sumelor numărului de episoade pe parcursul fazei dublu-orb. Criteriul secundar de evaluare a fost Scala de Labilitate a Centrului pentru Studii Neurologice (CNS-LS), un chestionar de autoevaluare cu șapte itemi, cu 3 itemi care evaluează plânsul și 4 care evaluează râsul. CNS-LS a fost analizată pe baza diferenței dintre scorurile medii din ziua 84 și cele de la momentul inițial și a fost, de asemenea, semnificativ din punct de vedere statistic, mai mică în fiecare braț de dextrometorfan/quinidină în comparație cu placebo (figura 2). Nu au existat diferențe importante din punct de vedere clinic între NUEDEXTA și brațul dextrometorfan 30 mg/chinidină 10 mg.
Figura 1: Rata medie a episoadelor de PBA în funcție de vizită
Figura 2: Scorurile medii ale SNC-LS la cel mai mic pătrat în funcție de vizită
Două studii suplimentare efectuate utilizând o combinație de doze mai mari de dextrometorfan/chinidină (dextrometorfan 30 mg/chinidină 30 mg) au furnizat dovezi de susținere a eficacității NUEDEXTA. Primul a fost un studiu de 4 săptămâni la pacienți cu PBA cu SLA subiacentă, iar al doilea a fost un studiu de 12 săptămâni la pacienți cu SM subiacentă. În ambele studii, măsura primară a rezultatului, CNS-LS, și măsura secundară a rezultatului, episoadele de râs și plâns, au fost diminuate semnificativ din punct de vedere statistic de combinația dextrometorfan/quinidină.
.