Pictura epidemiologică a bolii cronice de rinichi (CKD) a cunoscut o schimbare dramatică în ultimele două decenii. Limitată inițial la boli cu incidență scăzută, cum ar fi nefropatiile clasice (glomerulopatii, boli chistice, nefropatii interstițiale) și la un domeniu de asistență medicală specializată (nefrologia), boala cronică renală cronică (CKD) predominantă în prezent afectează un procent semnificativ din populație din cauza îmbătrânirii și a trei afecțiuni foarte răspândite, printre care hipertensiunea arterială esențială (HT), diabetul și bolile vasculare. Mulți pacienți care sunt consultați de mai multe specialități, în special de asistența medicală primară, au IRC. Pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) care urmează terapii de substituție renală prin dializă și transplant sunt considerați vârful icebergului problemei de sănătate publică, care este IRC în populație.
Termenii de nefroscleroză sau nefropatie hipertensivă sunt de obicei aplicați la IRC asociată cu HT. În practică, nefroscleroza este o entitate cu un tablou clinic nespecific, care grupează pacienții hipertensivi cu IRC cu cei la care nu pot fi apreciate alte cauze recognoscibile ale patologiei.1-3
În nefroscleroză, cea mai caracteristică leziune microscopică este hialinoza arteriolelor aferente. Modificările vasculare produc vasoconstricție, ischemie glomerulară (retracție a tufei glomerulare cu scleroză focală sau globală) și, în unele zone, fibroză interstițială și atrofie tubulară. Alți autori subliniază că hialinizarea arteriolelor aferente determină inițial vasodilatație, hipertrofie glomerulară și, pe termen lung, leziuni de glomeruloscleroză care ar favoriza apariția proteinuriei și progresia bolii. Aceste anomalii sunt mai frecvente la pacienții de culoare.4-7
Relația sa cauzală cu HT este încă în dezbatere. Nu este deloc clar că HT tratată poate duce la ESRD.8-10 Prin urmare, unii autori au postulat că anomaliile structurale renale pot precede hipertensiunea arterială și că nefroscleroza este un proces intrinsec al microvasculaturii renale preglomerulare cu pierderea capacității de autoreglare. Această anomalie ar avea ca rezultat o vasoconstricție preglomerulară excesivă3,7 sau o vasodilatație persistentă a arteriolelor aferente.5,6 O afectare cronică a fluxului plasmatic renal pe termen lung ar duce la hipertensiune arterială și insuficiență renală.
Nefropatia vasculară în Statele Unite, precum și în Europa și Spania, este a doua cea mai frecventă cauză de ESRD. Cu toate acestea, această observație a fost confirmată histologic în foarte puține cazuri. Diagnosticul de nefroscleroză se face de obicei prin excludere în absența unor semne care să sugereze un alt tip de nefropatie sau o altă situație clinică posibilă (vârstă înaintată, hipertensiune arterială de lungă durată, hipertrofie ventriculară stângă, insuficiență renală inițial ușoară și proteinurie mai mică de 0,5-1g/zi). Ca și în cazul nefropatiei diabetice, nu se recurge aproape niciodată la biopsie renală pentru a confirma diagnosticul. Această atitudine poate fi rezonabilă în multe cazuri, dar este, fără îndoială, o sursă de diagnosticare greșită.11,12 În comparație cu nefropatiile glomerulare primare sau cu nefropatia diabetică, progresia insuficienței renale este lentă în majoritatea cazurilor, în special la caucazieni. Funcția renală poate rămâne stabilă pe perioade lungi de timp dacă HT este controlată în mod adecvat. Cu toate acestea, într-o proporție slab determinată, dar probabil mică de cazuri, boala progresează până când se ajunge la ESRD.12,13 La pacienții cu insuficiență renală, nefropatia vasculară este cea mai frecventă indicație pentru consultațiile spitalicești la serviciile de nefrologie din țara noastră. Până la 39% din cazurile de IRC au această etiologie, depășind nefropatia diabetică (20%) și nefropatia glomerulară (14%).14 În ciuda procentului mic de pacienți cu progresie a bolii, prevalența sa ridicată justifică locul său ca a doua cauză principală de ESRD.
Nu există factori bine recunoscuți de progresie a bolii, ceea ce îngreunează implementarea măsurilor preventive. Unii dintre factorii de risc frecvent citați sunt rasa africană, gradul de insuficiență renală la diagnostic, tensiunea arterială sistolică (TAS) și gradul de proteinurie.15-17 În studiul AASK, pacienții cu proteinurie sub 0,3g/zi și care au primit un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), ramipril, au prezentat o progresie mai lentă a bolii. În acest studiu, vârsta de peste 70 de ani a fost un factor care s-a corelat invers cu progresia insuficienței renale.18,19
În rândul albilor, există doar câteva cazuri, poate la cei predispuși genetic, de pacienți cu o evoluție clinică nefavorabilă. Progresia bolii poate fi favorizată de prezența concomitentă a leziunilor aterosclerotice la nivelul aortei și al arterelor renale principale și de procese precum diabetul de tip 2, hiperuricemia și dislipidemia. Vârsta de debut a ESRD este cuprinsă între 45 și 64 de ani pentru afro-americani, în timp ce este de peste 65 de ani pentru americanii caucazieni.2,3
În ultimul deceniu, boala este diagnosticată la pacienți cu vârste mai mari de 65-70 de ani cu afecțiuni vasculare în alte localizări. În aceste cazuri, nefroscleroza ar putea fi manifestarea unei ateroscleroze difuze la nivelul arteriolelor renale.20 S-a observat, de asemenea, că prezența unei boli cardiovasculare concomitente este un factor de risc pentru progresia insuficienței renale. Elsayed et al. într-un studiu efectuat pe 13.826 de subiecți incluși în Atherosclerosis Risk in Communities Study și în Cardiovascular Health Study, au constatat că bolile cardiovasculare la momentul inițial preziceau apariția insuficienței renale cronice (HR = 1,75, p 21
Publicarea unui studiu original referitor la nefroscleroză în acest număr al revistei NEFROLOGIA trebuie salutată, având în vedere numărul mic de publicații pe această temă – care este Cenușăreasa bolilor renale, în ciuda prevalenței sale ridicate.22 Robles et al.23 au efectuat o analiză retrospectivă a 479 de pacienți hipertensivi cu boală renală tratați într-o clinică de nefrologie ambulatorie timp de 17 ani consecutivi (1991-2007). Această clinică a îngrijit o zonă cu aproximativ 650.000 de locuitori și, în această perioadă, 5.071 de pacienți au fost tratați pentru afecțiuni nespecificate, astfel încât nu este posibil să se determine prevalența globală a bolii. Diagnosticul a fost pus pe baza criteriilor clinice, cu excepția a 60 de pacienți (12,5%) care, având o proteinurie care depășea 1g/zi, au fost supuși unei biopsii. Vârsta medie a pacienților a fost de 66 de ani, iar 57% dintre ei au fost bărbați. Potrivit articolului, 34% aveau diabet zaharat. Scopul de bază al studiului a fost de a examina implicațiile evolutive ale bolii pe trei perioade consecutive de 5 ani. Autorii verifică că incidența medie a nefrosclerozei a fost de 44 de cazuri la un milion de locuitori (PMP) și că a existat o creștere progresivă a acesteia, de la 31,8 PMP în 1991-1995 la 32,1 PMP în 1996-2000 și 54,4 PMP în 2001- 2006. Vârsta medie a pacienților a prezentat o curbă în formă de „J” (69, 65 și, respectiv, 67 de ani). Un total de 53 de pacienți (11,1%) au început terapia de substituție renală. Rata mortalității înainte de sosirea unui astfel de tratament a fost de 4, 16 și, respectiv, 19%. Autorii au concluzionat că incidența bolii a crescut în ultimii ani, chiar dacă măsurile terapeutice preventive din perioada cea mai recentă au fost teoretic mai bune.
În ultimele două decenii, creșterea continuă a speranței de viață și permisivitatea tot mai mare pentru intrarea pacienților cu IRC în stadiul 5 în programele de dializă a permis pacienților cu vârsta de peste 65 de ani să devină cel mai mare grup din aceste programe. Nefropatia vasculară, diabetul și IRC de etiologie necunoscută, care predomină la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani, sunt principalele cauze de ESRD.24 Este probabil ca un procent semnificativ de cazuri de cauză necunoscută să corespundă nefropatiei hipertensive. Prin urmare, nu se cunoaște prevalența reală a acestui proces. Ca și în cazul studiului menționat anterior, includerea pacienților se face de obicei exclusiv pe baza unor criterii clinice care, în plus, nu sunt uniforme între studii. Corelația clinico-patologică este mai puțin evidentă decât cea descrisă la pacienții cu nefropatie diabetică.
În nefropatie, markerii clinici sunt mai puțin consecvenți decât cei descriși la diabeticii cu nefropatie stabilită (retinopatie diabetică, proteinurie care depășește 1g/zi și insuficiență renală) (tabelul 1).25 Cu toate acestea, este posibil ca o mare parte dintre pacienții cu IRC în stadii 3-4 și cu vârsta de peste 70-75 de ani, care sunt tratați în clinicile de nefrologie ambulatorie, să corespundă unor cazuri de nefroscleroză.14
Procentul de pacienți care evoluează spre ESRD este, de asemenea, necunoscut. Deoarece boala progresează rareori, în multe cazuri acei pacienți care se află într-o stare clinică mai bună sunt externați și, prin urmare, pierduți de la urmărire. Acest lucru poate explica diferența de progresie dintre studiul lui Robles et al. (11,6%) și un studiu prospectiv multicentric realizat în țara noastră, care a exclus cazurile inițiale de nefroscleroză „istorică” și a inclus doar cazurile incidente (n = 430) pe parcursul unui an. Rezultatele preliminare după doi ani de monitorizare arată că progresia a fost observată doar la 3,9% dintre pacienți, markerii notabili ai progresiei fiind prezența unei TAS bazale mai mari și o rată mai mare de evenimente cardiovasculare asociate.26
Două studii recente au oferit o nouă abordare a patogenezei bolii, cel puțin în cazul rasei afro-americane. Studiul realizat de Kao și colab. care a inclus 1 372 de pacienți, a evidențiat o relație strânsă între prezența ESRD secundară nefrosclerozei hipertensive la pacienții fără diabet, precum și unele polimorfisme ale genei MYH9, situată pe cromozomul 22, care codifică lanțul greu al proteinei nemusculare miozina IIA27. Studiul realizat de Kopp et al. a raportat exact aceeași asociere între aceste polimorfisme ale acestei gene și prezența glomerulosclerozei segmentare focale idiopatice (FSGS) sau secundare infecției cu HIV.28 Într-un alt studiu, Freedman et al. au confirmat prezența polimorfismelor genei MYH9 la 696 de subiecți afro-americani cu nefropatie hipertensivă și ESRD în comparație cu 948 de persoane de control fără IRC.29 Polimorfismele genei MYH9 menționate mai sus sunt mai puțin frecvente la caucazieni, dar au fost studiate și nu este posibil să se stabilească dacă acestea ar putea fi, de asemenea, markeri ai bolii. Se pare că, în stadiile incipiente, miozina IIA este prezentă în principal în podocite și determină anomalii structurale. Recent, a fost descris rolul pierderii și disfuncției podocitelor în patogeneza bolii.29-31
Pe baza acestor studii, unele editoriale au afirmat că nefroscleroza nu ar mai trebui să fie considerată o boală secundară la HT. Cel puțin în rândul pacienților de origine africană, aceasta pare a fi o boală de origine genetică. Polimorfismele acestei gene pot fi markeri ai diferitelor boli renale care pot fi grupate în același grup histologic, cel care include FSGS. Această entitate ar putea include, pe lângă forma idiopatică și forma colapsantă, așa cum se observă în infecția cu HIV, nefropatia hipertensivă, care ar fi o boală renală primitivă. Se poate specula că tratamentul ar putea fi abordat cu noi perspective și să includă mai mult decât blocarea sistemului renină-angiotensină și controlul strict al tensiunii arteriale.32-35
Cu toate acestea, există încă multe necunoscute cu privire la aceste constatări. Studiile la care se face referire au fost efectuate la pacienți cu nefroscleroză care nu a fost confirmată cu biopsii renale. Diagnosticul clinic de nefroscleroză poate ascunde cazuri de hipertensiune malignă, nefropatie ischemică, nefropatie ateroembolică și unele tipuri de nefropatie glomerulară primară. Acest lucru marchează oportunitatea de a reevalua cazurile din studiul AASK, care este singurul studiu cu un număr mare de pacienți care au fost supuși biopsiei renale,15,17 și, de asemenea, necesitatea de a proiecta studii prospective pentru a evalua în continuare relația dintre acest polimorfism genetic și evoluția bolii.
La caucazieni mai trebuie făcut aproape totul. Nu există studii care să susțină că aceste sau alte polimorfisme ale genei MYH9 ar putea fi implicate în boală. Nu știm dacă nefroscleroza care este descrisă la rasa afro-americană cu suport histologic de FSGS, niveluri ridicate de proteinurie și o anomalie în gena MYH9, este același tip de proces care se întâlnește mai frecvent la caucazieni: la pacienții vârstnici, la cei cu comorbiditate vasculară semnificativă, proteinurie minimă și la care progresia bolii renale cronice cerebrale este neobișnuită. Este posibil ca acest proces să nu fie decât o amplificare a îmbătrânirii renale.
În fine, trebuie menționat că unele studii efectuate în urmă cu peste un deceniu au verificat o relație directă între nefroscleroză și genotipul DD al genei ACE la caucazieni. Alela D părea să fie predominantă la pacienții hipertensivi cu nefroscleroză și ar putea fi un marker de progresie. Deși numărul de pacienți a fost mic, studiile au inclus suport histologic și grupuri de control formate din pacienți hipertensivi fără insuficiență renală.36,37
În concluzie, se pare că în viitor trebuie concepute studii prospective cu intervale de urmărire prelungite care să ne permită să cunoaștem adevărata natură a bolii și să limităm proporția de cazuri care evoluează spre stadiul 5 al IRC. Analiza markerilor de progresie trebuie să includă atât markerii clinici clasici, cât și markerii genetici descriși mai sus, și poate fi rezonabil, cel puțin într-un subset al populației ales la întâmplare, să se obțină o confirmare histologică a bolii. Aceasta ar fi baza pentru a recunoaște dacă tratamentele renoprotectoare și cardioprotectoare prescrise până în prezent (sub forma blocantelor sistemului renină-angiotensină, a hipolipemiantelor, a antiagregantelor plachetare etc.) au avut un rol preventiv real. În plus, ar fi util să se clarifice dacă obiectivul de reducere a tensiunii arteriale sub 130/80mmHg este eficient în această boală și să se investigheze alte obiective terapeutice potențiale.
CONCEPTE CHEIE
1. Nefroscleroza se întâlnește la pacienții cu boală cronică de rinichi și hipertensiune arterială esențială fără altă cauză de boală renală.
2. Nefroscleroza este a doua cea mai frecventă cauză de boală cronică de rinichi în fază terminală și prima cauză a consultațiilor spitalicești de nefrologie în țara noastră. 3. Relația de cauzalitate cu hipertensiunea arterială este încă un subiect de dezbatere.
4. La caucazieni, progresia insuficienței renale este puțin frecventă în majoritatea cazurilor.
5. Factorii care determină progresia nu sunt bine recunoscuți. Factorii care sunt menționați de obicei sunt: rasa neagră, gradul de insuficiență renală la diagnostic, tensiunea arterială sistolică, gradul de proteinurie și gradul de comorbiditate cardiovasculară asociată.
6. Nu există dovezi că o tensiune arterială țintă de 300 mg/g). Efectul renoprotector al agenților hipolipemiante și antiagregante necesită cercetări mai ample.
7. La afro-americani s-a constatat o relație cu boala datorită polimorfismelor din gena MYH9. Nu au fost efectuate studii la caucazieni.
8. Sunt necesare studii prospective cu suport histologic pentru a recunoaște markerii clinici și genetici care condiționează progresia la pacienții care nu sunt afro-americani.
Tabelul 1. Diagnosticul nefrosclerozei. Date clinice suspecte
.