Receptorii Toll-like sunt proteine de detectare microbiană care recunosc o gamă largă de agenți patogeni, sunt o proteină critică în protecția inițială împotriva infecției; generând un răspuns imediat, dar relativ nespecific. Această mini-revistă evidențiază rolul pe care TLR îl joacă în imunitatea înnăscută, incluzând informații despre căile de semnalizare TLR și moleculele asociate cu acestea.
Vizualizați gama noastră completă de anticorpi TLR
Mini-revizuirea mini-revizuită
Download as PDF
TLR și imunitatea înnăscută
Receptorii de tip TLR (TLR) sunt componente esențiale ale răspunsului imunitar înnăscut și, prin urmare, sunt unul dintre factorii cheie implicați în recunoașterea și apărarea împotriva agenților patogeni invadatori. Aceștia sunt receptori transmembranari care pot fi localizați fie la suprafața celulară, fie în vezicule endosomale. Aceștia aparțin familiei de receptori de recunoaștere a modelelor (PRR), alături de receptorii de mannoză (CD206), NOD și NALP. Deoarece sunt implicați în identificarea auto- vs. non-ego, se crede că sunt, de asemenea, implicați în bolile autoimune.
Receptorii de tip Toll constituie o familie de proteine esențiale pentru sistemul imunitar înnăscut care este conservată de la plante la mamifere.
În 1996 și 1997, Lamaitre și colegii săi au arătat că gena Toll, un regulator dorsoventral al dezvoltării Drosophilei, era, de asemenea, implicată în răspunsul imunitar înnăscut la ciuperci și bacterii gram-pozitive (1, 2). Acest rol a fost în concordanță cu similitudinea structurală a domeniului intracelular al Toll cu receptorul interleukinei-1B.
Peste în același timp, grupul lui Janeway a clonat unul dintre omologii mamiferelor ai Toll din Drosophila, numit mai târziu Toll-like receptor 4 (TLR4). Ei au observat că o formă activă dominantă a TLR4 era capabilă să stimuleze NFkB și genele inflamatorii dependente de NFkB și că TLR4 induce expresia CD80 (3).
Expresia moleculei costimulatoare CD80 este necesară pentru activarea limfocitelor T naive, iar inducerea acesteia de către TLR4 a fost prima dovadă că sistemul imunitar înnăscut ar putea participa la polarizarea limfocitelor T naive și ar putea activa imunitatea adaptivă (3).
Gene și expresie TLR
Până în prezent, au fost identificate 11 gene TLR la om și 13 la șoarece. Ele pot fi împărțite în clase pe baza funcției și a secvenței lor. Deși toate sunt proteine de membrană, unele TLR-uri sunt localizate în vezicule intracelulare.
Deși expresia TLR-urilor este foarte largă, mai multe țesuturi exprimând mai mult de un tip de TLR, cel mai înalt nivel de expresie și cea mai mare gamă de TLR-uri se află pe acele țesuturi implicate în imunitatea înnăscută (4).
Moleculele asociate TLR
Domeniul intracelular al TLR-urilor este denumit Toll/IL-1 (TIR), datorită asemănărilor cu receptorul IL-1, în timp ce partea extracelulară conține un domeniu repetitiv bogat în leucină (LRR). TIR, este cunoscut ca fiind implicat în transducția semnalului, în timp ce se crede că LRR recunoaște direct ligandul cognat.
După legarea ligandului, TLRs se dimerizează sau se asociază cu alți receptori. Domeniul TIR interacționează cu alte proteine intracelulare care conțin TIR.
Au fost descrise patru proteine adaptoare intracelulare care conțin un domeniu TIR:
- MyD88
- TRIF (sau TICAM-1)
- TIRAP (sau MAL)
- TICAM-2 (sau TRAM)
MyD88 și TRIF definesc două căi de semnalizare independente, în timp ce MAL și TICAM acționează ca molecule de legătură.
Calea de semnalizare TLR
Semnalizare TLR
Toate TLR-urile, cu excepția TLR3, pot semnaliza prin MyD88. Cu toate acestea, TLR2 și TLR4 necesită TIRAP pentru a recruta MyD88. La rândul său, MyD88 recrutează IRAK1 și IRAK4 care se disociază de MyD88 în urma fosforilării. Apoi, IRAK1 și IRAK4 interacționează cu TRAF6 care, la rândul său, activează calea NFkB, AP1 și IRF5, stimulând în cele din urmă transcrierea citokinelor inflamatorii.
Pentru a finaliza această sarcină, TRAF6 fosforilează direct IRF5, activând în același timp AP1 prin intermediul MAP kinazelor. Eliberarea NFkB din inhibitorul său IKB necesită recrutarea proteinelor TAK1 și TAB de către TRAF6 care acționează asupra kinazei IKB (IKKa/IKKB/NEMO).
TLR7, TLR8 și TLR9 induc semnalizarea IFN de tip I prin MyD88. În acest caz se crede că MyD88 activează direct IRF1 și indirect IRF7 prin interacțiunea lui TRAF6 cu TRAF3.
În loc să acționeze prin MyD88, TLR3 semnalizează prin TRIF. Cu toate acestea, calea ajunge să activeze aceiași efectori: NFkB, AP1, IRF3 și IRF7.
TLR4 este unic prin faptul că utilizează atât MyD88 cât și TRIF ca molecule adaptoare intracelulare. De asemenea, are nevoie de molecula punte TRAM pentru a recruta TRIF și TIRAP pentru a recruta MyD88.
În mod interesant, se pare că TLR4 utilizează ambele căi în mod secvențial și nu din același compartiment (5). Când TLR4 se leagă de LPS, TIRAP este recrutat și, la rândul său, recrutează semnalizarea MyD88 din membrana plasmatică pentru a activa transcrierea citokinelor. LPS promovează, de asemenea, internalizarea TLR4 prin endocitoză, un eveniment care dezactivează semnalizarea MyD88. În acest moment, TLR4 internalizat continuă să semnalizeze din compartimentul endolizozomal, dar acum acționează prin TRAM/TRIF și conduce la transcrierea genelor interferonului.
Pentru mai multe informații despre receptorii de recunoaștere a tiparelor, inclusiv TLR, vă rugăm să vizitați pagina noastră de internet privind receptorii de recunoaștere a tiparelor și să analizați gama de anticorpi disponibili.
- Lemaitre, B. et al. (1996) Caseta genei de reglare dorsoventrală spätzle/Toll/cactus controlează puternicul răspuns antifungic la Drosophila adultă.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Apărarea gazdei Drosophila: inducția diferențială a genelor peptidelor antimicrobiene după infecția cu diferite clase de microorganisme.
Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) Un omolog uman al proteinei Toll din Drosophila semnalează activarea imunității adaptative.
Nature. 388:394-7 - Zarember, K.A. și Godowski, P.J. (2002) Expresia tisulară a receptorilor umani de tip Toll și reglarea diferențială a ARNm al receptorilor de tip Toll în leucocite ca răspuns la microbi, la produsele lor și la citokine.
J. Immunol. 168:554-561 - Barton, G.M. și Kagan, J.C. (2009) O viziune biologică celulară a funcției receptorilor Toll-like: reglarea prin compartimentare.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
Lectură suplimentară
- Montero Vega, M.T. și De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. și De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. și Akira, S. (2008) Toll-Like receptors (TLRs) și liganzii lor.
Handb Exp Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al (2010) Rolul crucial al receptorului uman Toll-like 4 în dezvoltarea alergiei de contact la nichel.
Nat Immunol. 2010 Aug 15.