Mefoxin

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Farmacologie clinică

În urma administrării unei doze intravenoase de 1 gram, concentrațiile serice au fost de 110 mcg/mL la 5 minute, scăzând la mai puțin de 1 mcg/mL la 4 ore. Timpul de înjumătățire după o doză intravenoasă este de 41 până la 59 de minute. Aproximativ 85% din cefoxitină este excretată neschimbată de rinichi într-o perioadă de 6 ore, rezultând concentrații urinare ridicate. Probenecidul încetinește excreția tubulară și produce niveluri serice mai ridicate și crește durata concentrațiilor serice măsurabile.

Cefoxitina trece în lichidele pleurale și articulare și este detectabilă în concentrații antibacteriene în bilă.

Într-un studiu publicat la pacienți geriatrici cu vârste cuprinse între 64 și 88 de ani, cu funcție renală normală pentru vârsta lor (clearance-ul creatininei variind între 31,5 și 174,0 ml/min), timpul de înjumătățire pentru cefoxitină a variat între 51 și 90 de minute, rezultând concentrații plasmatice mai mari decât la adulții mai tineri. Aceste modificări au fost atribuite scăderii funcției renale asociate cu procesul de îmbătrânire.

Microbiologie

Mecanism de acțiune

Cefoxitina este un agent bactericid care acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian. Cefoxitina are activitate în prezența unor betalactamaze, atât penicilinaze cât și cefalosporinaze, ale bacteriilor Gram-negative și Gram-pozitive.

Mecanism de rezistență

Rezistența la cefoxitină se manifestă în principal prin hidroliza de către betalactamază, alterarea proteinelor de legare a penicilinei (PBP) și scăderea permeabilității.

Cefoxitina s-a dovedit a fi activă împotriva majorității izolatelor următoarelor bacterii, atât in vitro, cât și în infecții clinice, așa cum este descris în secțiunea INDICAȚII ȘI UTILIZARE:

Bacterii cu grupaj pozitiv

Staphylococcus aureus (numai izolate sensibile la meticilină)
Staphylococcus epidermidis (izolate sensibile la meticilină)
Staphylococcus epidermidis (izolate sensibile la meticilină).numai izolatele sensibile la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Bacterii Gram-negative

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Bacterii anaerobe
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația lor clinică este necunoscută. Cel puțin 90 la sută din următoarele microorganisme prezintă o concentrație minimă inhibitorie (CMI) in vitro mai mică sau egală cu punctul de rupere sensibil pentru cefoxitină. Cu toate acestea, eficacitatea cefoxitinei în tratamentul infecțiilor clinice datorate acestor microorganisme nu a fost stabilită în studii clinice adecvate și bine controlate.

Bacterii gram-negative

Eikenella corrodens (neproducători de β-lactamază)

Bacterii anaerobe

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Metode de testare a sensibilității

Dacă sunt disponibile, laboratorul de microbiologie clinică ar trebui să furnizeze medicului rezultatele testelor de sensibilitate in vitro pentru produsele medicamentoase antimicrobiene utilizate în spitalele de rezidențiat sub formă de rapoarte periodice care descriu profilul de sensibilitate al agenților patogeni nosocomiali și al celor dobândiți în comunitate. Aceste rapoarte ar trebui să ajute medicul în selectarea unui produs medicamentos antibacterian pentru tratament.

Tehnici de diluție

Metodele cantitative sunt utilizate pentru a determina concentrațiile minime inhibitorii (CMI) antimicrobiene. Aceste CMI furnizează estimări ale susceptibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. CMI-urile trebuie determinate utilizând o metodă de testare standardizată1,3. Valorile CMI trebuie interpretate în conformitate cu criteriile prevăzute în tabelul 1.

Tehnici de difuzie

Metodele cantitative care necesită măsurarea diametrelor zonelor oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale susceptibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. Dimensiunea zonei oferă o estimare a susceptibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. Dimensiunea zonei ar trebui să fie determinată folosind o metodă de testare standardizată2,3. Această procedură utilizează discuri de hârtie impregnate cu 30 mcg de cefoxitină pentru a testa sensibilitatea microorganismelor la cefoxitină. Criteriile de interpretare a difuziei pe disc sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Criterii de interpretare a testelor de sensibilitate pentru cefoxitină2,4

.

.

.

	Concentrații minime inhibitorii (mcg/mL)5,6			Diametri de difuzie a discului (mm)
Patogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Nu este cazul
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 până la 27	≤23
Bacteria anaerobăb	≤4	8	≥16	Nu este cazul
							Pe baza unui regim de dozare de 2 g la fiecare 6 ore a Eficacitatea clinică a cefoxitinei pentru tratarea organismelor care produc rezultate intermediare este necunoscută2. b Valorile obținute folosind fie sânge de Brucella, fie agar Wilkins Chalgren sunt considerate echivalente. Valorile pentru agar și microdiluție în bulion sunt considerate echivalente4.

Un raport de Susceptibil indică faptul că este probabil ca antimicrobianul să inhibe creșterea agentului patogen dacă compusul antimicrobian atinge concentrația la locul infecției necesară pentru a inhiba creșterea agentului patogen. Un raport „Intermediar” indică faptul că rezultatul trebuie considerat echivoc, iar dacă microorganismul nu este pe deplin sensibil la medicamente alternative, fezabile din punct de vedere clinic, testul trebuie repetat. Această categorie implică o posibilă aplicabilitate clinică în locurile din organism în care medicamentul este concentrat din punct de vedere fiziologic sau în situații în care se poate utiliza o doză mare de medicament. Această categorie oferă, de asemenea, o zonă tampon care previne ca mici factori tehnici necontrolați să provoace discrepanțe majore în interpretare. Un raport de Rezistent indică faptul că nu este probabil ca antimicrobianul să inhibe creșterea agentului patogen în cazul în care compusul antimicrobian atinge concentrațiile care pot fi obținute de obicei la locul de infecție; trebuie selectată o altă terapie.

Controlul calității

Procedurile standardizate de testare a sensibilității necesită utilizarea controalelor de laborator pentru a monitoriza și a asigura acuratețea și precizia consumabilelor și a reactivilor utilizați în cadrul testului, precum și tehnicile persoanei care efectuează testul1,2,3,4. Pulberea standard de cefoxitină ar trebui să furnizeze următorul interval de valori CMI notat în tabelul 2. Pentru tehnica de difuzie care utilizează discul de 30 mcg, ar trebui să se atingă criteriile din tabelul 7.

Tabel 2. Intervale acceptabile de control al calității pentru Cefoxitin/

CQC Tulpina	Concentrații minime inhibitorii (mcg/mL)	Zona de difuzie a discului Diametre (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 până la 8	23 până la 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 până la 2	33 până la 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 până la 29
	Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 până la 4	-.
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metoda agar)	4 până la 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metoda bulion)	2 până la 8	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metoda agar)	8 până la 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metoda bulion)	8 până la 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (metoda agar)	4 până la 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (metoda bulionului)	2 până la 16	–

Studii clinice

A prospectivă, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat un studiu clinic pentru a determina eficacitatea profilaxiei pe termen scurt cu MEFOXIN la pacientele care au suferit o operație cezariană și care prezentau un risc ridicat de endometrită ulterioară din cauza ruperii membranelor. Pacientele au fost randomizate să primească fie trei doze de placebo (n = 58), fie o singură doză de MEFOXIN (2 g) urmată de două doze de placebo (n = 64), fie un regim cu trei doze de MEFOXIN (fiecare doză constând în 2 g) (n = 60), administrate intravenos, de obicei începând în momentul clampării cordonului ombilical, cu a doua și a treia doză administrate la 4 și 8 ore după operație. Endometrita a apărut la 16/58 (27,6%) paciente cărora li s-a administrat placebo, la 5/63 (7,9%) paciente cărora li s-a administrat o singură doză de MEFOXIN și la 3/58 (5,2%) paciente cărora li s-au administrat trei doze de MEFOXIN. Diferențele dintre cele două grupuri tratate cu MEFOXIN și placebo în ceea ce privește endometrita au fost semnificative din punct de vedere statistic (p < 0,01) în favoarea MEFOXIN. Diferențele dintre regimurile cu o singură doză și cu trei doze de MEFOXIN nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Două studii dublu-orb, randomizate, au comparat eficacitatea unei singure doze intravenoase de 2 grame de MEFOXIN cu o singură doză intravenoasă de 2 grame de cefotetan în prevenirea infecțiilor legate de locul intervenției chirurgicale (morbiditate majoră) și a infecțiilor nelegate de locul intervenției (morbiditate minoră) la pacientele care au suferit o operație cezariană. În primul studiu, 82/98 (83,7%) paciente tratate cu MEFOXIN și 71/95 (74,7%) paciente tratate cu cefotetan nu au prezentat morbiditate majoră sau minoră. Diferența de rezultate din acest studiu (IC 95%: -0,03, +0,21) nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În cel de-al doilea studiu, 65/75 (86,7%) pacienți tratați cu MEFOXIN și 62/76 (81,6%) pacienți tratați cu cefotetan nu au prezentat morbiditate majoră sau minoră. Diferența rezultatelor în acest studiu (IC 95%: -0,08, +0,18) nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

În studiile clinice efectuate la pacienții cu infecții intraabdominale datorate microorganismelor din grupul Bacteroides fragilis, ratele de eradicare la 1 până la 2 săptămâni după tratament pentru izolate au fost cuprinse între 70% și 80%. Ratele de eradicare pentru speciile individuale sunt enumerate mai jos:

.

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Institutul pentru standarde clinice și de laborator (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, document CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH și Quintiliani R. Farmacocinetica și farmacodinamica cefoxitinei totale și nelegate și a cefotetanului la voluntari sănătoși. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. Raport CLSI 8 – 11 ianuarie 2005 (e 284)

.