Intervenția timpurie în tulburarea bipolară

William J. Mayo (1861-1939) a declarat că „scopul medicinei este de a preveni boala și de a prelungi viața; idealul medicinei este de a elimina nevoia de medic” (1). Prin urmare, medicii au încercat timp de aproape un secol să găsească intervenții timpurii care să prevină apariția bolilor sau cel puțin să le schimbe cursul. S-au făcut pași mari în mai multe domenii ale medicinei, cum ar fi cardiologia și oncologia. Când vine vorba de psihiatrie, deși există motive de optimism, mai este încă un drum lung de parcurs (2).

Dificultățile privind prevenirea primară și intervenția în psihiatrie decurg în principal din absența unei etiologii clare. În consecință, psihiatria s-a concentrat mai mult pe prevenția terțiară, adică în utilizarea unor terapii care au ca scop minimizarea consecințelor unei boli stabilite clinic, mai degrabă decât prevenirea apariției acesteia (3). Cu toate acestea, având în vedere prevalența ridicată a bolilor mintale, contribuția lor semnificativă la povara globală a bolilor în rândul tinerilor și impactul lor considerabil asupra sănătății publice, punerea în aplicare a intervențiilor timpurii în psihiatrie ar trebui să fie considerată o prioritate majoră.

Pentru a atinge acest obiectiv, și deoarece intervenția timpurie se concentrează pe factorii de risc cunoscuți și pe semnele timpurii ale bolii, există un interes crescând în înțelegerea evoluției timpurii a afecțiunilor psihiatrice. Pentru tulburarea bipolară, până de curând, majoritatea informațiilor privind manifestările timpurii proveneau din studii retrospective și transversale, care prezintă un risc ridicat de prejudecată de reamintire și nu permit evaluarea temporalității. Cu toate acestea, dovezile actuale sugerează că tulburarea bipolară are un caracter progresiv (4-6), susținând astfel existența unor faze mai ușoare ale afecțiunii înainte de prezentarea clasică a bolii. Această natură progresivă face din tulburarea bipolară un candidat ideal pentru strategiile de intervenție timpurie, mai ales având în vedere că 50%-70% dintre persoanele cu tulburare bipolară încep, de obicei, să manifeste simptome de dispoziție înainte de vârsta de 21 de ani (7-12). Acest lucru evidențiază necesitatea unor intervenții timpurii pentru a preveni sau cel puțin pentru a întârzia debutul bolii sindromale complete în timpul copilăriei, ceea ce este crucial pentru a evita impactul asupra sarcinilor normale de dezvoltare și deteriorarea psihosocială sau neurobiologică (13) și pentru a preveni complicațiile viitoare, cum ar fi dezvoltarea comorbidităților psihiatrice, afectarea funcționării sau moartea prematură prin suicid (14).

Constatând că The American Journal of Psychiatry își comemorează cel de-al 175-lea an de publicare, considerăm că intervenția timpurie în tulburarea bipolară este unul dintre subiectele de ultimă oră în psihiatrie. Deși există date limitate bazate pe acest concept care decurg din domeniul psihozelor, credem că cercetările în curs de desfășurare și viitoare în acest domeniu vor avea un impact de lungă durată asupra domeniului, pe măsură ce îngrijirea sănătății mintale își îndreaptă din ce în ce mai mult atenția către prevenție (15). De fapt, în urmă cu mai bine de 20 de ani, The American Journal of Psychiatry a publicat unul dintre primele articole în care se discuta rolul prodromelor și al precursorilor în depresia majoră (16); 10 ani mai târziu, revista a publicat primul articol care propunea o intervenție timpurie pentru a preveni abuzul de substanțe în cazul tulburării bipolare la primul episod (17) și un studiu de referință care indica faptul că psihoza la primul episod ar putea fi tratată cu doze mai mici de antipsihotice decât cele utilizate în cazul psihozelor cu episoade multiple (18). Prin urmare, în această trecere în revistă ne vom concentra pe rezultatele obținute în cadrul studiilor longitudinale care evaluează variabilele considerate predictori ai conversiei la tulburare bipolară sau ai evoluției bolii, efectuate la descendenții cu risc familial ridicat de tulburare bipolară, la cohortele comunitare și la populațiile pediatrice cu diagnostic de tulburare bipolară. În final, vor fi abordate datele disponibile privind intervenția psihologică și farmacologică în stadiile incipiente ale tulburării bipolare, precum și punctul de vedere al autorilor cu privire la direcțiile viitoare ale cercetării pe această temă.

Identificarea factorilor de risc și a simptomelor prodromale ca predictori ai debutului și evoluției tulburării bipolare

Identificarea factorilor de risc sau a simptomelor prodromale care definesc un stadiu de risc are implicații importante în ceea ce privește tratamentul, deoarece se anticipează că stadiile timpurii sunt susceptibile de a răspunde mai bine la tratament și, prin urmare, ar putea necesita intervenții mai puțin complexe (19, 20). Mai mult, tratamentele psihiatrice au probabil un impact mai benefic atunci când sunt aplicate într-un stadiu incipient al bolii (21). O problemă cheie este că starea de risc în majoritatea tulburărilor, inclusiv în tulburarea bipolară, este pleomorfă și nespecifică și are potențialul de a evolua în diverse fenotipuri formate sau în absența tulburării.

Factori de risc de mediu

Deși tulburarea bipolară are o încărcătură genetică ridicată (22), este considerată o boală multifactorială care este influențată de factori de mediu (23), dintre care unii ar putea fi utilizați ca ținte ale strategiilor de intervenție timpurie, deoarece pot fi potențial modificați (24). Evenimentele de viață au fost propuse ca factori declanșatori ai viitoarei tulburări bipolare (25), dar rezultatele sunt controversate. În timp ce unele studii (26, 27) au găsit o asociere pozitivă între evenimentele de viață medii și riscul de tulburare de dispoziție, Wals și colegii (28) au constatat că evenimentele de viață stresante nu au fost legate de apariția episoadelor de dispoziție după ajustarea pentru simptomele anxioase sau depresive anterioare. Având în vedere impactul evenimentelor de viață în traiectoria bolii, abuzul sexual de-a lungul vieții pare să fie legat de o evoluție mai proastă a tulburării bipolare (29-32). Recenta indignare publică față de abuzul sexual instituțional în copilărie și campaniile pentru a aborda acest aspect în multe țări reprezintă un exemplu de abordare politică care poate avea un impact asupra unui risc critic (33). Utilizarea antidepresivelor la tinerii depresivi poate fi, de asemenea, un factor de risc (34), deoarece antidepresivele ar putea induce simptome (hipo)maniacale (35).

Utilizarea abuzivă a substanțelor este o condiție prevalentă în tulburările de dispoziție care înrăutățește prognosticul bolii (36). Mai mult, prezența sa a fost legată de un risc crescut de tulburare bipolară la urmărire la pacienții care caută ajutor pentru depresie, anxietate sau tulburare de consum de substanțe (37). Deși unele studii au constatat o prevalență mai mică a tulburării de consum de substanțe la pacienții cu un prim episod de manie în comparație cu pacienții cu episoade multiple (38-40), această constatare sugerează că trebuie avută în vedere prevenirea primară a unei afecțiuni secundare, în acest caz, abuzul de substanțe la pacienții cu tulburare bipolară (40). Tulburarea de consum de substanțe poate fi prezisă de experimentarea alcoolului de-a lungul vieții, de tulburarea opozițională sfidătoare și de tulburarea de panică de-a lungul vieții, de istoricul familial de tulburare de consum de substanțe sau de coeziunea familială scăzută (39); acești factori de risc prezintă un efect cumulativ. Prezența trăsăturilor mixte pare, de asemenea, să crească riscul de a dezvolta tulburare de consum de substanțe (17). Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de tulburări psihiatrice, de la depresie la schizofrenie (41). Îngrijorător, chiar și fumatul matern poate crește riscul la descendenți (42, 43).

Factori de risc biologici

Antecedentele familiale de tulburare bipolară reprezintă unul dintre cei mai solizi factori de risc pentru tulburarea bipolară (44) și reprezintă un prag primar de la strategiile de prevenire universale la cele indicate. Studiile longitudinale efectuate la descendenții bipolari au constatat că vârsta la debut și subtipul de tulburare de dispoziție al probaților influențează heritabilitatea și evoluția tulburării bipolare (38, 45, 46). De exemplu, aceste studii au arătat că descendenții probelor de tulburare bipolară cu debut precoce prezentau un risc crescut pentru orice tulburare bipolară (45, 46) și că lipsa de răspuns la litiu la părinți era legată de o funcționare premorbidă mai slabă, o evoluție mai cronică și o prevalență mai mare a tulburărilor psihotice la descendenții lor (38).

Factori de neurodezvoltare sunt studiați ca potențiali markeri timpurii ai unei boli mintale specifice. Un studiu de cohortă înainte de naștere a constatat că întârzierea în dezvoltarea copilului, evaluată cu testul Denver Developmental Screening Test, care măsoară abilitățile motorii fine și grosiere, limbajul și dezvoltarea personal-socială, a fost un predictor al maniei ulterioare, dar nu și al depresiei sau psihozei (47). În același studiu, capacitatea cognitivă premorbidă a prezis doar psihoza (47). Cu toate acestea, există date care indică faptul că copiii cu cele mai bune rezultate școlare pot avea cel mai mare risc de tulburare bipolară, în timp ce cei cu cele mai slabe note au avut un risc moderat crescut (48) (tabelul 1).

Simptome prodromale

Rezultatele studiilor longitudinale indică faptul că descendenții bipolari au un risc mai mare de a dezvolta tulburare bipolară decât populația generală (46, 49-51), dar sunt la fel de expuși riscului de a dezvolta alte psihopatologii, cum ar fi tulburarea depresivă majoră, tulburările anxioase sau tulburările psihotice (28, 38, 44, 45, 52-54) (tabelul 2). În mod similar, adolescenții din studiile de cohortă comunitară care au dezvoltat tulburare bipolară au prezentat, de asemenea, rate semnificativ ridicate de tulburări de anxietate comorbide și tulburări de comportament disruptiv (55).

Ca urmare a faptului că există dovezi solide că episodul (hipo)maniacal index atât la descendenții bipolari cât și la cohortele din comunitate este frecvent precedat de alte simptome afective sau neafective (38, 49, 52, 55), studiile longitudinale au încercat să deslușească dacă vreuna dintre aceste afecțiuni poate fi considerată drept simptom timpuriu al tulburării bipolare și dacă ajută la prezicerea apariției viitoare a tulburării bipolare. De exemplu, în cohorta olandeză de descendenți bipolari, 88% dintre descendenții care au dezvoltat o tulburare de spectru bipolar au prezentat inițial un episod depresiv, cu un timp mediu până la conversia bipolară de 5,1 ani (52) (Tabelul 2). Problemele subiective de somn pot fi, de asemenea, legate de dezvoltarea tulburării bipolare (56) (Tabelul 2), dar sunt necesare mai multe dovezi înainte de a se putea trage concluzii ferme. Tulburarea de anxietate din copilărie a fost descrisă ca un simptom prodromial al tulburărilor majore de dispoziție, dar pare mai mult legată de depresia unipolară decât de tulburarea bipolară (44, 54). Tulburările de anxietate, la rândul lor, par să fie prezise de trăsăturile temperamentale de timiditate și emotivitate (54) (Tabelul 2). În schimb, simptomele (hipo)maniacale sub prag au apărut ca un predictor cheie al dezvoltării (hipo)maniei în cohortele de copii din comunitate (37, 57, 58), cu risc ridicat (59) și bipolari (45, 49, 50, 60, 61) (Tabelul 2), chiar și după ajustarea factorilor de risc asociați cu psihopatologia, cum ar fi morbiditatea psihiatrică a părinților (49, 58). Mai mult, o intensitate mai mare a simptomelor hipomaniacale sau o vârstă mai timpurie la debut este asociată cu un risc crescut de evoluție către tulburarea bipolară I sau II în rândul copiilor și adolescenților care îndeplinesc inițial criteriile operaționalizate pentru tulburarea bipolară nespecificată în alt mod (62, 63).

Câteva studii s-au concentrat pe valoarea predictivă a mai multor factori dimensionali și nu doar în predictori categorici (45, 50, 61). Datele rezultate din cohorta de tineri din Pittsburg Bipolar Offspring (45) arată că descendenții părinților cu tulburare bipolară cu simptome semnificative de anxietate/depresie, labilitate afectivă și simptome maniacale subsindromale au prezentat un risc crescut de a dezvolta tulburări din spectrul bipolar. În timp ce labilitatea afectivă și anxietatea/depresia au fost ridicate pe tot parcursul urmăririi la cei care au dezvoltat ulterior tulburare bipolară, simptomele maniacale au crescut până la punctul de conversie. Descendenții cu toți factorii de risc de mai sus, și în special cei cu părinți cu tulburare bipolară cu debut precoce, au avut un risc de 49% de a dezvolta tulburare bipolară. În mod similar, într-o cohortă Amish de descendenți bipolari (50), cei care s-au convertit la tulburare bipolară au prezentat o prevalență mai mare a sensibilității, hiperactivității, anxietății și a plângerilor somatice în perioada preșcolară și mai multe fluctuații ale dispoziției și ale energiei, lacrimogenitate, tulburări de somn și teamă în timpul anilor de școală. Cu toate acestea, o meta-analiză care raportează date privind simptomele prodromale în eșantioane pediatrice și adulte cu tulburare bipolară a subliniat că, chiar dacă există unele simptome prodromale foarte raportate, stadiul prodromal tinde să difere între indivizi (64).

Deoarece tulburarea bipolară se prezintă de obicei pentru prima dată cu un episod depresiv (65), studiile longitudinale au evaluat prezența simptomelor prodromale de conversie de la depresia unipolară la tulburarea bipolară (Figura 1). Principala constatare replicată este relația dintre diagnosticul de depresie psihotică și trecerea la (hipo)manie (66-69). O meta-analiză recentă a identificat un istoric familial de tulburare bipolară, o vârstă mai timpurie la debutul depresiei și prezența simptomelor psihotice ca fiind cele mai solide elemente de predicție a conversiei de la depresie la tulburare bipolară (70). Atunci când ne concentrăm doar asupra pacienților diagnosticați cu depresie psihotică, s-a constatat că conversia la tulburare bipolară este legată în principal de vârsta timpurie la debut (67, 68), afectarea funcțională (67), caracteristicile mixte (69, 71) și simptomele hipomaniacale anterioare (72).

În rezumat, tulburarea bipolară parentală, în special tulburarea bipolară parentală cu debut precoce (de exemplu, <21 de ani), este cel mai important factor de risc unic pentru dezvoltarea tulburării bipolare. În plus, dacă tânărul are simptome maniacale subsindromale, care este factorul prodromal cel mai consistent, și o labilitate continuă a dispoziției sau iritabilitate, anxietate și depresie, există o probabilitate crescută ca acest tânăr să dezvolte tulburare bipolară (figura 2). Cu toate acestea, debutul și severitatea acestor simptome sunt eterogene.

Ajutorarea predicției apariției tulburării bipolare prin instrumente de screening

Prodictorii de mai sus se bazează pe studii care se concentrează pe grupuri în ansamblu, dar nu informează cu privire la riscul individual de a dezvolta tulburare bipolară. În plus, simptomele prodromale sunt eterogene, ceea ce necesită evaluarea fiecărui risc individual (64). Pornind de la cunoștințele acumulate despre simptomele precoce ale tulburării bipolare, cercetătorii s-au străduit să conceapă teste de screening fiabile și criterii de screening care ar putea contribui la prezicerea conversiei la tulburare bipolară. Cu toate acestea, scalele clinice fiabile pentru evaluarea simptomelor prodromale lipsesc încă. Până în prezent, valoarea predictivă a patru scale clinice a fost testată în cadrul unor studii longitudinale: General Behavior Inventory, o măsură de autoevaluare utilă pentru a discrimina între tulburările de dispoziție și cele de comportament; Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, un profil care constă în agresivitate severă, neatenție și instabilitate a dispoziției; Hypomanic Personality Scale; și Hypomania Checklist-32 Revised scale (73-78). Scorurile mai mari la scara de depresie a Inventarului general de comportament (74), scorurile mai mari la Scala de personalitate hipomaniacă (75, 76) și simptomele hipomaniace sub prag pozitive identificate de Hypomania Checklist-32 (77) au fost legate de un risc crescut de tulburări de dispoziție viitoare în rândul descendenților bipolari. La rândul său, Child Behavior Checklist-Bipolar pare să fie utilă pentru a prezice psihopatologia comorbidă și dăunătoare, mai degrabă decât orice diagnostic specific DSM-IV (73, 78). Merită menționat faptul că majoritatea participanților fără fenotipul Child Behavior Checklist-Bipolar nu au manifestat tulburare bipolară, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), tulburare de personalitate de tip cluster B sau multiple afecțiuni psihiatrice comorbide la evaluarea de urmărire a adulților tineri (valori predictive negative de 86% până la 95%) (78). O versiune prescurtată a Inventarului comportamental general, Seven Up Seven Down, a fost, de asemenea, propusă, dar nu a reușit să prezică o nouă apariție a tulburării bipolare (79).

Cu toate acestea, combinația de autoevaluări și interviuri clinice semistructurate ar putea fi o abordare mai precisă pentru luarea deciziilor clinice decât utilizarea unei singure scale. Mai mult, evaluarea simptomelor maniacale subsindromale necesită profesioniști calificați, deoarece simptomele subsindromale sunt dificil de constatat atunci când se evaluează copiii sau dacă sunt prezente tulburări comorbide. Atunci când se iau în considerare măsurile de autoevaluare, au avut loc multe discuții cu privire la informatorul ideal (de ex, părinți, descendenți sau ambii), dar constatările arată în mod constant cea mai mare validitate pentru raportul părinților, indiferent dacă părintele are sau nu un diagnostic de tulburare de dispoziție – un motiv fiind acela că gradul de conștientizare a propriilor simptome poate influența auto-raportul tinerilor (80).

În afară de aceste teste de screening propuse, există un set de criterii de risc ultra-înalt pentru tulburarea bipolară: criteriile de risc bipolar dezvoltate de Bechdolf et al. (81). Acestea cuprind criterii generale, cum ar fi faptul de a fi în intervalul de vârstă de vârf pentru debutul tulburării, precum și date clinice și comportamentale sub pragul de risc și risc genetic. Într-un eșantion de tineri care au solicitat ajutor, persoanele care au îndeplinit criteriile de risc bipolar au trecut semnificativ mai mult la primul episod de (hipo)manie decât grupul care a fost depistat negativ pentru aceste criterii (81). Cu toate acestea, caracteristici importante potențial diferențiatoare, cum ar fi semnătura bipolară a lui Mitchell, care include trăsături precum melancolia cu întârziere psihomotorie și depresia atipică, nu sunt explorate în mulți indici de risc (82). Criteriile Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (83) și Bipolar Prodrome Symptom Scale, bazate pe criteriile At Risk for Mania Syndrome (84), sunt instrumente de screening promițătoare, dar acestea trebuie încă testate prospectiv.

Similare calculatoarelor de risc existente în medicină, Pittsburgh Bipolar Offspring Study a dezvoltat un calculator de risc pentru a prezice riscul de 5 ani de apariție a tulburării bipolare la descendenții părinților cu tulburare bipolară (85). Incluzând măsuri dimensionale ale maniei, depresiei, anxietății și labilității dispoziției; funcționarea psihosocială; și vârsta părinților cu tulburări de dispoziție, modelul a prezis apariția tulburării bipolare cu o arie sub curbă de 0,76. Dacă va fi replicat, în viitor, calculatorul de risc va avea un rol esențial în dezvoltarea tratamentelor preventive, precum și pentru studiile biologice.

Ajutorarea predicției apariției tulburării bipolare prin intermediul biomarkerilor

Biomarkerii biologici și comportamentali sunt promițători ca instrumente obiective și utile pentru identificarea pacienților cu risc mai mare de a dezvolta tulburare bipolară (86). Deși biomarkerii și stadializarea nu au avut încă un impact asupra sistemelor oficiale de clasificare a tulburărilor psihice, acesta este un obiectiv declarat al seriei DSM (87).

Neuroimagistică Biomarkeri

Într-un eșantion de 98 de tineri neafectați cu risc familial ridicat de tulburare bipolară și 58 de subiecți de control sănătoși, prezența unei activări crescute menținute a insulei în timpul unei sarcini care implică procesarea executivă și a limbajului ar putea diferenția indivizii cu risc ridicat de tulburare bipolară care dezvoltă ulterior depresie de subiecții de control sănătoși și de cei cu risc familial ridicat care nu au dezvoltat o tulburare psihiatrică (88). Mourão-Miranda et al. (89) au arătat că combinația dintre tehnicile de învățare automată și datele IRM funcționale colectate în timpul unei sarcini de etichetare a genurilor fețelor emoționale ar putea nu numai să discrimineze adolescenții de control de descendenții bipolari, ci ar putea fi utilă și pentru a prezice ce adolescenți cu risc vor dezvolta în cele din urmă tulburări psihiatrice. În ceea ce privește diferențele dintre descendenții părinților cu schizofrenie și descendenții părinților cu tulburare bipolară, Sugranyes et al. (90) au constatat, prin măsuri repetate de neuroimagistică, că descendenții cu schizofrenie prezentau reduceri transversale ale suprafeței pe lobul occipital în comparație cu descendenții cu tulburare bipolară și cu subiecții de control din comunitate.

Bimarkeri periferici

Posibilitatea anticorpilor antiperoxidază antitiroidiană (91), nivelurile de cortizol salivar (92) și concentrațiile de metaboliți cerebrali măsurate prin spectroscopie prin rezonanță magnetică de protoni (93) nu au putut diferenția descendenții cu risc ridicat de descendenții de control sau să prezică transformarea în tulburare bipolară. Cu toate acestea, rezultatele preliminare ale studiului olandez Bipolar Offspring Study indică faptul că monocitele unei mari proporții de pacienți bipolari și ale urmașilor acestora, în special ale celor care dezvoltă ulterior o tulburare de dispoziție, exprimă în mod aberant ARN mesager al genelor inflamatorii, de trafic, de supraviețuire și al căii proteinei kinazei activate de mitogen, în comparație cu subiecții de control sănătoși (94). Această stare neuroimună aberantă la descendenții bipolari s-a dovedit a fi independentă de tulburările de dispoziție din timpul vieții sau viitoare; prin urmare, ar putea dezvălui o vulnerabilitate pentru tulburările de dispoziție, mai degrabă decât să fie un predictor direct (95, 96). Într-un studiu prospectiv de cohortă de nașteri din Marea Britanie privind populația generală din copilărie, nivelurile mai ridicate ale markerului inflamator sistemic IL-6 în copilărie au fost asociate cu simptome hipomaniacale la vârsta adultă tânără, chiar și după ajustarea variabilelor sociodemografice, a problemelor psihologice și comportamentale anterioare, a indicelui de masă corporală și a depresiei postnatale materne (97).

Cu toate acestea, majoritatea alterărilor identificate în sângele periferic la populațiile cu risc ultra-înalt sunt împărtășite între diferite tulburări psihiatrice, prezicând potențial apariția tulburării bipolare, a depresiei sau a schizofreniei, dar singure nu sunt capabile să prezică în mod fiabil apariția tulburării bipolare în detrimentul unei alte tulburări. Un studiu a propus un panel de biomarkeri din sânge pentru diagnosticarea tulburării bipolare, utilizând mai mulți biomarkeri diferiți. Acest panou, alcătuit în principal din biomarkeri legați de sistemul imunitar, a fost capabil să facă distincția între tulburarea bipolară diagnosticată recent (mai puțin de 30 de zile) și atât schizofrenia diagnosticată recent, cât și subiecții sănătoși de control (60). Acest lucru sugerează că un singur biomarker din sânge nu va fi probabil util pentru stabilirea diagnosticului, ci că va fi necesar un compozit de mai mulți biomarkeri și, probabil, alte surse de informații, pentru a obține proprietăți diagnostice suficiente pentru utilitatea clinică.

Biamarkeri comportamentali

Un nou biomarker emergent sub forma unei evaluări ecologice de moment rezultă din capacitatea de a urmări datele comportamentale prin intermediul dispozitivelor mobile (98, 99). Prin urmare, big data, cum ar fi geolocalizarea, activitatea, utilizarea internetului, apelurile și plățile, pot fi analizate și pot furniza algoritmi care ar putea fi utilizați prin tehnici de învățare automată (100) ca surse de supraveghere a riscurilor și, prin urmare, intervenții personalizate timpurii (101).

Explorarea strategiilor de tratament timpuriu în tulburarea bipolară

Principiul care stă la baza diagnosticării timpurii este implementarea unui tratament timpuriu pentru a preveni sau întârzia progresia către stadii mai avansate ale bolii asociate cu o mai mare dizabilitate (102). Cu toate acestea, există probleme etice critice referitoare la intervențiile preventive la persoanele cu risc. Beneficiile potențiale trebuie să fie puse în balanță cu riscurile intervențiilor premergătoare. Considerațiile cheie includ cunoștințele, autonomia și dreptul individului de a alege, în mod ideal într-un mediu de tratament fără stigmatizare (103).

Intervențiile psihoterapeutice eficiente, de obicei mai bine primite de pacienți și cu un profil beneficiu-risc mai favorabil, pot fi un prim pas atractiv în intervenția timpurie, deși eficacitatea lor în aceste stadii timpurii trebuie să fie determinată (83). Analiza post hoc a multor intervenții psihosociale pentru tulburarea bipolară a sugerat o eficacitate mai mare dacă sunt utilizate mai devreme în cursul bolii (104). Programele de psihoeducație s-au dovedit eficiente în prevenirea recăderilor la pacienții cu tulburare bipolară stabilită și pot fi mai utile la o etapă mai timpurie a tulburării (105, 106), dar acestea nu au fost evaluate la populațiile cu risc sau la tulburarea bipolară pediatrică. Prin urmare, psihoeducația de grup poate fi indicată în special la pacienții cu un diagnostic stabilit de tulburare bipolară, dar cu un număr limitat de recidive (107). Terapia centrată pe familie, care combină sesiunile de psihoeducație și formarea de abilități de comunicare și de rezolvare a problemelor, este singura intervenție psihologică testată la aceste populații. Rezultatele privind această terapie sunt încă controversate, deși sugerează că este legată de o stabilitate afectivă mai îndelungată și de simptome mai ușoare în timpul urmăririi (108, 109) atunci când este evaluată la tinerii cu risc familial ridicat de tulburare bipolară și diagnostic de tulburare bipolară nespecificată altfel, tulburare depresivă majoră sau tulburare ciclotimică, sau la adolescenții cu tulburare bipolară I sau II. Alte intervenții, cum ar fi psihoterapia psihoeducațională multifamilială (110) sau terapia ritmică interpersonală și socială (111), au prezentat unele rezultate preliminare, dar promițătoare, în ceea ce privește reducerea ratelor de conversie și a severității simptomelor în rândul adolescenților cu risc ridicat cu antecedente familiale pozitive de tulburare bipolară. Psihoterapiile nu sunt lipsite de efecte secundare (112); în stadii incipiente, când diagnosticul nu este stabilit, ar trebui evitat accentul pus pe diagnostice și este mai util să se vizeze simptomele identificate și strategiile de ajutor (113). O serie de intervenții psihosociale online care sunt din ce în ce mai disponibile au date provizorii privind eficacitatea lor (114, 115).

Alegerea tratamentelor farmacologice preventive la persoanele cu risc este deosebit de complexă. În stadiul de risc, este posibil să tratăm o populație care s-ar putea să nu se transforme în tulburare bipolară, iar tratamentul simptomelor prodromale sau al afecțiunilor comorbide poate implica medicamente cu un risc potențial de precipitare a unui episod maniacal, cum ar fi psihostimulantele sau în special antidepresivele. Prin urmare, chiar dacă se știe că unele tratamente farmacologice, cum ar fi litiul, sunt mai eficiente atunci când sunt începute la începutul evoluției bolii (116), tolerabilitatea pe termen lung și scurt a fiecărui tratament și potențialul său de a preveni tulburarea bipolară trebuie să fie atent cântărite în raport cu riscul individual de a dezvolta tulburare bipolară. Unele studii pilot au evaluat proprietățile protectoare ale valproatului de sodiu și ale quetiapinei împotriva apariției maniei, cu rezultate mixte (117-119). Mai mult, tratamentul cu stabilizatori ai dispoziției sau cu antipsihotice are efecte adverse cunoscute pe termen scurt și lung (120), astfel încât utilizarea lor ca tratament de primă linie la tinerii cu risc ar putea să nu fie recomandabilă (121). De exemplu, valproatul de sodiu a fost asociat cu anomalii ale sistemului reproducător-endocrin și trebuie utilizat cu prudență la femeile aflate la vârsta fertilă (122, 123). Un alt scenariu se pune atunci când vine vorba de tinerii cu tulburare bipolară nespecificată altfel. Acești tineri au la fel de multă afectare psihosocială, la fel de multe tulburări comorbide și la fel de mult risc de suicid și de abuz de substanțe ca și cei cu tulburare bipolară I și prezintă un risc ridicat de a se transforma în tulburare bipolară I sau II (62, 124). Astfel, până când vor fi disponibile cercetări suplimentare, recomandăm tratarea acestora cu tratamentele psihologice și farmacologice existente pentru tinerii cu tulburare bipolară, în funcție de factori precum impactul simptomelor asupra funcționării și bunăstării tânărului și riscul individual de a se converti la tulburarea bipolară I sau II.

Considerând fezabilitatea utilizării suplimentelor nutriționale pentru prevenția primară și legătura raportată între deficitul de acid folic sau de acizi grași omega-3 și simptomele dispoziției, acești compuși au fost propuși ca un posibil tratament la eșantioanele cu risc (121, 125). Cu toate acestea, într-un studiu dublu-orb cu grupuri paralele și controlat cu placebo, Sharpley și colab. (125) nu au constatat niciun impact al suplimentării cu acid folic asupra incidenței tulburărilor de dispoziție într-un eșantion de tineri cu risc familial crescut de tulburări de dispoziție. Cu toate acestea, analiza post hoc a sugerat că acidul folic ar putea contribui la întârzierea momentului de apariție a tulburărilor de dispoziție (125). Un studiu recent a raportat că acizii grași omega-3 nu au reușit să prevină conversia de la starea psihică de risc la psihoza de prag (126), însă rezultatele sunt limitate de rata scăzută de conversie în grupul placebo. Astfel, eficacitatea acizilor grași omega-3 la populațiile cu risc ridicat necesită investigații suplimentare (127). Strategiile antiinflamatorii, cum ar fi aspirina, și-au demonstrat potențialul de a reduce riscul de depresie în studiile epidemiologice. Aspirina este în curs de explorare ca potențială strategie preventivă pentru depresie în cadrul unui studiu clinic de foarte mare amploare cu peste 19.000 de persoane (128). Prin urmare, examinarea efectelor potențiale de protecție ale suplimentelor nutriționale și farmacologice tolerabile rămâne o linie de cercetare promițătoare (121). Potențialele tratamente pentru disfuncția cognitivă (potențatori cognitivi) ar putea apărea în viitorul apropiat și ar putea ridica noi întrebări etice cu privire la când și la cine să le utilizeze (129).

În ceea ce privește predictorii răspunsului la tratament, nu există încă rezultate solide (130, 131), dar rezultatele raportate sugerează o serie de regiuni care merită să fie investigate în continuare, cum ar fi gena care codifică o subunitate a receptorului ionotropic de glutamat cu ligand, GluR2/GLURB (131). Un studiu recent efectuat la nivelul întregului genom de către International Consortium on Lithium Genetics pe 2 563 de pacienți a găsit un singur locus de patru polimorfisme mononucleotidice legate între ele pe cromozomul 21 care a îndeplinit criteriile de semnificație la nivelul întregului genom pentru asocierea cu răspunsul la litiu (132). Mai mult, într-un studiu prospectiv independent de 73 de pacienți tratați cu monoterapie cu litiu pentru o perioadă de până la 2 ani, purtarea alelelor asociate răspunsului a fost asociată cu o rată semnificativ mai mică de recidivă (132). Farmacogenetica căilor farmacodinamice, cum ar fi polimorfismele enzimelor P450 și ale barierei hemato-encefalice, este în curs de explorare ca factor de predicție a răspunsului la antidepresive (133), deși nu încă pentru stabilizatorii de dispoziție. Cu toate acestea, limitările de sensibilitate și specificitate înseamnă că aceste constatări genetice nu sunt încă suficient de solide pentru a ghida deciziile de tratament.

Rezumat și direcții viitoare

Constatările acestei analize susțin noțiunea unei stări prodromale și a unui curs progresiv în tulburarea bipolară. Această evoluție dinamică se încadrează în modelul de stadializare clinică propus de mai mulți autori (14, 134-137), care presupune că bolile progresează de la un stadiu de risc la un stadiu tardiv și rezistent.

Un istoric familial pozitiv de tulburare bipolară, în special dacă părinții au o tulburare bipolară cu debut precoce, este cel mai semnificativ factor de risc pentru dezvoltarea unei tulburări din spectrul bipolar. În ceea ce privește simptomele prodromale, cel mai solid rezultat este că simptomele (hipo)maniacale sub prag sunt cel mai puternic predictor al conversiei bipolare, atât în studiile care se concentrează pe descendenții bipolari, cât și la tinerii din comunitate. În consecință, acest lucru se traduce prin necesitatea depistării simptomelor atenuate de tip manie atunci când se evaluează pacienții tineri care solicită ajutor pentru labilitatea dispoziției, anxietate, depresie sau tulburări de comportament, în special în rândul descendenților bipolari (138). Mai mult, constatările preliminare indică faptul că descendenții bipolari cu o stare inflamatorie aberantă sau modificări ale volumului sau activității amigdalei pot fi mai vulnerabili la dezvoltarea unei tulburări de dispoziție, sugerând un rol potențial pentru aceste modificări ca biomarkeri putativi pentru predicția bolii la persoanele cu risc genetic (121, 139).

Cu toate acestea, chiar dacă există un set emergent promițător de simptome prodromale, biomarkeri și factori de risc de mediu putativi, posibilele asocieri aditive sau sinergice între toți acești factori rămân un mister (121). Prin urmare, sunt necesare mai multe studii pentru a construi o imagine clară a stărilor bipolare cu risc ridicat, care să îi ajute pe clinicieni să diferențieze persoanele cu adevărat la risc de persoanele cu stări benigne și autolimitate (140, 141). Mai mult, deoarece simptomele prodromale sunt foarte eterogene și specifice fiecărui individ, este necesară o evaluare individualizată a riscului. Noile tehnici bioinformatice, cum ar fi abordările de învățare automată, reprezintă un aliat valoros în domeniul intervenției timpurii pentru a depăși astfel de limitări (142, 143).

Intervenția timpurie este un teren ideal pentru noi studii clinice randomizate care caută cea mai eficientă strategie de tratament pentru stadiile incipiente. În prezent, nu există tratamente specifice pentru tinerii simptomatici care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru tulburarea bipolară nespecificată în alt mod, dar care prezintă un risc foarte ridicat de a dezvolta tulburare bipolară deoarece unul sau ambii părinți sunt diagnosticați cu tulburare bipolară, în special cu tulburare bipolară cu debut precoce. Deoarece acești copii prezintă deja psihopatologie sub forma simptomelor de depresie, anxietate, labilitate a dispoziției sau manie subsindromală, ei necesită tratamentele existente pentru a viza aceste simptome – fie farmacoterapie, fie terapii psihologice, cum ar fi terapiile cognitiv-comportamentale, terapia centrată pe familie, programele de autoajutorare sau primul ajutor pentru sănătate mintală. Ceea ce nu știm încă este dacă aceste tratamente vor preveni, de asemenea, apariția tulburării bipolare. Astfel, necesitatea de a efectua studii pentru a preveni sau cel puțin a întârzia debutul tulburării bipolare ar trebui să fie considerată o prioritate în psihiatrie, în special în țările cu o prevalență mai mare a tulburării bipolare pediatrice (144). În plus, așa cum au subliniat Lambert et al. (145), odată ce este identificată cea mai eficientă terapie, ar trebui depuse eforturi suplimentare pentru a se asigura că populațiile cu risc au acces la aceste intervenții. Furnizarea de îngrijiri de specialitate în cadrul serviciilor clinice de sănătate mintală pentru tineri poate fi preferabilă îngrijirii ambulatorii standard, deoarece dovezile sugerează că tratamentul specializat este mai eficace din punct de vedere clinic și mai eficient din punct de vedere al costurilor (146, 147). Escaladarea foarte treptată a dozelor și utilizarea prudentă a farmacoterapiei, potențial augmentate de farmacogenetică dacă apar date pozitive, pot ajuta la alegerea tratamentului atunci când tratamentul farmacologic devine necesar. În stadiile incipiente, prevenirea potențialelor efecte secundare este primordială, deoarece o experiență adversă inițială pregătește convingerile cu privire la medicație și influențează puternic aderența și implicarea viitoare (148). În cazul tulburării bipolare, există unele indicii că factorii critici pentru rezultatul bolii, cum ar fi afectarea cognitivă, sunt puternic influențați de evoluția bolii și de morbiditate (149, 150). Prin urmare, punerea în aplicare timpurie a strategiilor de prevenire, după caz, în funcție de stadiul bolii și de fenotipul clinic, poate contribui deja la prevenirea afectării funcționale. Pentru stadiile foarte timpurii, promovarea și consolidarea rezervei cognitive ar putea fi o cale de urmat (151-154).

Strategiile de intervenție timpurie în tulburarea bipolară se confruntă cu lipsa de specificitate a simptomelor prodromale, deoarece dovezile care apar din studiile efectuate în populațiile cu risc ultra-înalt de psihoză indică faptul că ar putea exista un sindrom de risc comun pentru diverse boli psihiatrice majore înainte de dezvoltarea simptomelor complete mai caracteristice unei anumite boli (141). Fernandes și Berk (142) au emis ipoteza că acest lucru ar putea fi valabil și în cazul biomarkerilor, biomarkerii utili pentru stadializare fiind comuni pentru diferite tulburări psihiatrice. Într-adevăr, mulți dintre biomarkerii găsiți la populațiile cu risc de tulburare bipolară sunt predictivi pentru tulburările psihiatrice majore în general și sunt comuni în cazul tulburărilor medicale netransmisibile frecvent comorbide, cum ar fi diabetul și tulburările cardiovasculare. Acest lucru ridică întrebarea dacă nu ar trebui să fie preferabile intervenții mai generale orientate spre îmbunătățirea strategiilor de gestionare a stresului sau spre reducerea stării proinflamatorii identificate la persoanele cu risc. Cu toate acestea, constatările referitoare la neurodezvoltare indică faptul că ar putea exista deja diferențe potențiale subtile între unele boli psihiatrice în cele mai timpurii stadii (155). În orice caz, acest lucru evidențiază urgența efectuării de studii pentru a testa dacă o anumită intervenție timpurie ar contribui la reducerea vulnerabilității la bolile psihiatrice în general și nu doar la tulburarea bipolară, deoarece descendenții bipolari prezintă un risc ridicat de a dezvolta o gamă largă de boli psihiatrice. După cum s-a menționat anterior, testarea potențialului de protecție al unei varietăți de intervenții psihologice, cum ar fi terapiile cognitiv-comportamentale, terapia centrată pe familie, programele de autoajutorare sau primul ajutor în materie de sănătate mintală, sau compuși precum acizii grași omega-3, N-acetilcisteina sau minociclina, ar putea fi o linie de cercetare fezabilă. Modificările stilului de viață, cum ar fi renunțarea la fumat, încurajarea activității fizice și o dietă sănătoasă, sunt indicate în tot spectrul psihiatric și, de asemenea, în mod obișnuit, în tulburările medicale comorbide (156).

În general, această analiză susține ideea existenței unei stări de risc în tulburarea bipolară, punând astfel bazele pentru a da viață unei intervenții timpurii. Cu toate acestea, nu putem nega faptul că sunt necesare eforturi suplimentare pentru a avansa pe drumul dificil al prevenției primare. Având în vedere că tulburările psihiatrice și tulburările medicale frecvent comorbide au în comun factori determinanți de risc și căi biologice operaționale, se justifică un cadru comun pentru prevenirea și controlul bolii. O abordare transdisciplinară și multițintă este esențială pentru punerea în aplicare pe scară largă în mediile din lumea reală (156). Necesitatea unor noi studii prospective cu o dimensiune mai mare a eșantionului și cu criterii de recrutare și instrumente de evaluare standardizate este incontestabilă. Aceste studii ar trebui să evalueze validitatea factorilor de predicție propuși pentru a determina mai bine ce persoane prezintă cel mai mare risc de conversie și, prin urmare, sunt mai susceptibile de a beneficia de intervenții timpurii. Studii suplimentare privind intervențiile psihologice și farmacologice timpurii, fie singure, fie în combinație, sunt la fel de justificate.

În concluzie, având în vedere că debutul tulburării bipolare apare de obicei în timpul adolescenței – o perioadă de dezvoltare personală, socială și profesională care este adesea trunchiată de boală – introducerea intervențiilor timpurii în psihiatrie este imperativă. Până în momentul în care The American Journal of Psychiatry își va aniversa cei 200 de ani de la publicare, așteptăm cu nerăbdare să vedem că intervenția timpurie în psihiatrie a fost integrată în practica clinică obișnuită.

.