Hipotiroidismul indus de medicamente

La prima vedere

Glanda tiroidă produce doi hormoni înrudiți, tiroxina (T4) și triiodotironina (T3), care joacă un rol critic în homeostazia termogenică și metabolică. T3 și T4 sunt în mod normal sintetizate și eliberate ca răspuns la un semnal hipofizar hipotalamic combinat mediat de hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) de la nivelul hipofizei și de hormonul de eliberare a tirotropinei de la nivelul hipotalamusului. Există un feedback negativ de la concentrația de hormoni tiroidieni, în principal T3, la producția de TSH, ceea ce face ca concentrațiile de T4 total, T3 total, T4 liber și T3 liber să se miște în opoziție cu concentrația de TSH.

Ipotiroidismul este o afecțiune în care glanda tiroidă este inadecvată din punct de vedere funcțional. Cauzele hipotiroidismului includ tulburări autoimune, cum ar fi tiroidita Hashimoto, tiroidita atrofică și tiroidita postpartum; deficiența de iod, cea mai frecventă cauză a hipotiroidismului în zonele subdezvoltate; defecte congenitale; medicamente sau tratamente care pot duce la hipotiroidism; hipotiroidismul central, în care tiroida nu este stimulată de hipofiză sau de hipotalamus; și procesele infiltrative care afectează tiroida, hipofiza sau hipotalamusul. Aceste cauze diferite ale hipotiroidismului sunt adesea legate între ele. De obicei, cauza exactă a hipotiroidismului nu poate fi determinată definitiv.

Ipotiroidismul indus de medicamente este o glandă tiroidă subactivă cauzată de anumite medicamente. Medicamentele care pot provoca hipotiroidism pot fi medicamente utilizate în mod normal pentru a trata hipertiroidismul sau care sunt legate de funcția tiroidiană și un grup de medicamente care nu sunt legate de tiroidă. Medicamentele utilizate pentru a trata hipertiroidismul sau care sunt legate de funcția tiroidiană și care pot duce la hipotiroidism indus de medicamente sunt propiltiouracilul, iodul radioactiv, iodura de potasiu și metimazolul. Iodurile, în general, alterează funcția tiroidiană. T3 total și T4 total sunt 3 și 4 tirozide iodate. Chiar și soluțiile care conțin iodură folosite pentru sterilizare sau iodurile folosite în coloranți și medii de contrast pot provoca hipotiroidism. Iodul poate provoca, de asemenea, hipertiroidism.

Grupul de medicamente care nu sunt utilizate pentru a trata disfuncția tiroidiană și care pot duce la hipotiroidism indus de medicamente include amiodarona, nitroprusiatul, sulfonilureele, talidomida, interleukina, litiul, percloratul și terapia cu interferon-alfa.

Ipotiroidismul indus de medicamente se prezintă cu aceleași semne și simptome ca și în cazul altor afecțiuni hipotiroidiene (de ex, oboseală, intoleranță la frig, creștere în greutate, depresie și uscăciune a pielii).

Ce teste ar trebui să solicit pentru a confirma Dx-ul meu clinic? În plus, ce teste de urmărire ar putea fi utile?

TSH și T4 liber sunt instrumentele obișnuite de diagnostic de laborator în diagnosticul hipotiroidismului. În hipotiroidismul datorat hipotiroidismului indus de medicamente, T4 liber va fi scăzut și TSH va fi crescut în efortul de a furniza organismului hormoni tiroidieni adecvați. T3 nu este la fel de fiabil în diagnosticul hipotiroidismului. Cu toate acestea, măsurarea TSH, T4 liber sau a altor analiți nu va identifica cauza hipotiroidismului ca fiind indusă de medicamente.

La un pacient cu status tiroidian stabil, TSH este testul mai sensibil în diagnosticul hipotiroidismului, deoarece relația dintre TSH și T4 liber este log/lineară. Variația intraindividuală pentru T4 liber este destul de mică, astfel încât orice deficiență mică de T4 liber va fi sesizată de hipofiza anterioară în raport cu punctul de referință al individului și va provoca un răspuns amplificat, invers în TSH.

La un pacient cu stare tiroidiană instabilă, T4 liber este indicatorul mai fiabil.

Există factori care ar putea afecta rezultatele de laborator? În special, pacientul dumneavoastră ia vreun medicament – medicamente fără prescripție medicală sau plante medicinale – care ar putea afecta rezultatele de laborator?

Interferențele pot întuneca diagnosticul de hipotiroidism indus de medicamente sau complica monitorizarea eficacității terapiei de substituție tiroidiană.

Majoritatea testelor tiroidiene de astăzi se realizează fie prin imunoanaliză, în care liganzii marcați și nelarcați concurează pentru un număr limitat de situsuri pentru anticorpi, fie prin teste imunometrice, în care un anticorp este legat de o suprafață solidă mai degrabă decât de un anticorp. Reactivitatea încrucișată a autoanticorpilor sau a anticorpilor heterofilici poate afecta acuratețea diagnostică a testelor bazate pe legare competitivă. Termenul de anticorpi heterofilici este adesea aplicat în mod vag anticorpilor relativ slabi cu mai multe situsuri de activitate, cunoscuți sub numele de autoanticorpi, observați în tulburările autoimune; anticorpi cu reactivitate largă induși de infecții sau de expunerea la terapie care conțin anticorpi monoclonali de șoarece (HAMA); sau imunoglobuline umane anti-animale produse împotriva unor antigene specifice, bine definite, în urma expunerii la agenți terapeutici care conțin antigen animal sau prin imunizare întâmplătoare prin expunerea la antigene animale.

Cei din urmă, anticorpii umani anti-animal (HAAA), sunt reactivi puternici. HAMA și HAAA afectează testele imunometrice mai mult decât simplele imunoanalize competitive. În testele imunometrice, HAMA și HAAA pot forma o punte între anticorpii de captare și cei de semnal. Autoanticorpii și interferențele cu anticorpii heterofili pot fi uneori detectate prin simpla utilizare a unei metode a unui alt producător care utilizează un anticorp ușor diferit. Testele în care diluțiile sunt acceptabile, cum ar fi T4 total, T3 total sau TSH, dar nu și T4 liber sau T3 liber, pot fi verificate pentru liniaritatea răspunsului pentru a ajuta la identificarea interferenței anticorpilor heterofili.

Cele mai mulți hormoni tiroidieni circulanți sunt legați de proteine. Numai hormonul care este liber este biologic activ. Variațiile în proteinele de legare vor determina variații în concentrațiile hormonilor totali. În general, TSH-ul seric este mai puțin afectat de problemele de legare decât T3 și T4, iar T4 este legat mai strâns decât T3. T3 și T4 circulă în organism legate de globulina de legare a tiroidei (TBG); transthyretin, cunoscută în mod oficial ca prealbumina de legare a tiroixinei; și albumina serică. Schimbările fiziologice spre o mai mare legare totală a hormonilor vor scădea hormonul liber disponibil. Teoretic, T3 liber și T4 liber nu sunt afectate analitic de legare. În realitate, toate metodele libere sunt dependente de legare în diferite grade.

Phenitoina, carbamazepina, aspirina și furosimida concurează cu hormonul tiroidian pentru situsurile de legare la proteine și, astfel, cresc acut hormonul liber și reduc hormonii totali. În cele din urmă, se restabilește un echilibru normal în care nivelurile libere se normalizează în detrimentul nivelurilor totale.

Heparina stimulează lipoproteina lipaza, eliberând acizi grași liberi, care inhibă legarea proteinei T4 totale și ridică T4 liber.

Se știe că acizii grași liberi afectează unele metode.

Estrogenii cresc TBG crescând hormonii tiroidieni totali.

Ce rezultate de laborator sunt absolut confirmative?

Nu există teste de confirmare pentru hipotiroidismul indus de medicamente, deoarece hipotiroidismul indus de medicamente nu poate fi diferențiat de alte hipotiroidisme, decât prin implicare. Dacă este prezent un medicament cunoscut ca fiind cauza hipotiroidismului indus de medicamente și/sau dacă hipotiroidismul este corectat prin eliminarea medicamentului implicat, atunci se presupune că hipotiroidismul este indus de medicamente.

În rest, s-a sugerat că cea mai bună confirmare a hipotiroidismului, în general, este o evaluare a răspunsului la o administrare de probă a unui supliment de tiroxină la pacienții cu simptome de hipotiroidism.

Ce teste ar trebui să solicit pentru a-mi confirma Dx-ul clinic? În plus, ce teste de urmărire ar putea fi utile?

Pacienții cu anticorpi anti tiroperoxidază pozitivi (TPOAbs) prezintă un risc crescut de a dezvolta hipotiroidism indus de medicamente cu mai multe dintre medicamentele care nu sunt legate de tiroidă. Pacienții cu TPOAbs pozitivi prezintă un risc deosebit atunci când este prezentă o tiroidită Hashimoto preexistentă sau când iau amiodaronă. Amiodarona este un antiaritmic care conține iod.

Academia Națională de Biochimie Clinică are orientări specifice pentru pacienții care iau amiodaronă. Aceste ghiduri recomandă:

• dacă TSH este anormal, înainte de inițierea tratamentului cu amiodaronă trebuie întreprinsă o examinare fizică completă cu TSH bazal, TPOAb, T4 liber și T3 liber

• starea tiroidiană trebuie monitorizată la fiecare 6 luni prin TSH după inițierea amiodaronei.

• TPOAb este un factor de risc pentru apariția hipotiroidismului indus de medicament în orice moment în timpul tratamentului cu amiodaronă

Pot apărea, de asemenea, hipertiroidism indus de amiodaronă (AIH).

Simptomele hipotiroidismului pot include unghii fragile, rugozitatea și subțierea părului, ochi umflați, slăbiciune și constipație. Simptomele care se exprimă mai târziu în cursul bolii sunt răgușeala; tulburări menstruale; mâini, față și picioare umflate; îngroșarea pielii; subțierea sprâncenelor; creșterea nivelului de colesterol; dureri și rigiditate musculară și/sau articulară; vorbire încetinită și scăderea auzului.

Există factori care ar putea afecta rezultatele de laborator? În special, pacientul dumneavoastră ia vreun medicament – medicamente fără prescripție medicală sau plante medicinale – care ar putea afecta rezultatele de laborator?

O combinație de T4 liber ridicat și TSH ridicat poate fi un indiciu al nerespectării tratamentului. Ingestia acută de levotiroxină (L-T4) ratată chiar înainte de o vizită la clinică va crește T4 liber, dar nu va reuși să normalizeze TSH din cauza unui „efect de întârziere”. T4 liber este indicatorul pe termen scurt, în timp ce TSH este un indicator pe termen lung. Deoarece TSH este indicatorul pe termen lung, acesta nu este influențat de momentul ingerării L-T4.

Când se testează T4 liber, doza zilnică de L-T4 trebuie reținută până după prelevarea de probe, deoarece T4 liber este semnificativ crescut peste nivelul de bază timp de până la 9 ore după ingerarea L-T4. În mod ideal, L-T4 trebuie administrat înainte de masă, la aceeași oră în fiecare zi și la cel puțin 4 ore distanță de alte medicamente. Multe medicamente, și chiar vitaminele și mineralele, pot influența absorbția L-T4. L-T4 nu trebuie luat împreună cu suplimente de fier. Pacienții nu ar trebui să treacă de la o marcă la alta de L-T4, iar rețetele nu ar trebui să fie scrise generic, deoarece acest lucru va permite trecerea de la o marcă la alta. Deși concentrațiile declarate de L-T4 pot fi aceleași, există ușoare variații între producătorii farmaceutici în ceea ce privește biodisponibilitatea.

Recomandările de păstrare a medicamentelor trebuie să fie respectate cu scrupulozitate. Medicamentele trebuie depozitate la adăpost de umiditate, lumină și temperaturi ridicate. Atunci când comandați medicamente, cel mai bine este să evitați vara pentru expediere.

Nivelurile de TSH sau de T4 liber pot fi înșelătoare din punct de vedere diagnostic în timpul perioadelor de tranziție a funcției tiroidiene instabile. Adesea, aceste perioade de tranziție apar în faza incipientă a tratamentului hiper- sau hipotiroidismului sau a modificării dozei de L-T4. Este nevoie de 6-12 săptămâni pentru ca secreția hipofizară de TSH să se reechilibreze la noua stare a hormonilor tiroidieni. Perioade similare de instabilitate a statusului tiroidian pot apărea în urma unui episod de tiroidită.

Nivelurile de TSH sau de T4 liber pot fi înșelătoare din punct de vedere al diagnosticului în cazurile de anomalii ale funcției hipotalamice sau hipofizare în care nu se observă feedbackul negativ obișnuit și TSH poate rămâne în limite normale.

T4 liber și TSH au o specificitate redusă la pacienții spitalizați cu boli netiroidiene. Majoritatea pacienților spitalizați au T3 totală și T3 liberă serică scăzută. Aceste anomalii sunt observate atât în cazul bolilor non-tiroidiene acute, cât și cronice și se consideră a fi o funcționare defectuoasă a inhibiției centrale a hormonului eliberator hipotalamic.

Recomandările Academiei Naționale de Biochimie Clinică pentru testarea pacienților spitalizați cu boli non-tiroidiene indică:

• Boala non-tiroidiană acută sau cronică are efecte complexe asupra testării funcției tiroidiene. Ori de câte ori este posibil, testarea diagnostică trebuie amânată până la rezolvarea bolii, cu excepția cazurilor în care există o sugestie de prezență a disfuncției tiroidiene.

• Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că unele teste tiroidiene sunt în mod inerent neinterpretabile la pacienții grav bolnavi sau la pacienții care primesc mai multe medicamente.

• TSH în absența tratamentului cu dopamină sau glucocorticoizi este testul cel mai fiabil.

• Testarea TSH la pacientul spitalizat ar trebui să aibă o sensibilitate funcțională mai mică de 0,02 mIU/L; în caz contrar, pacienții bolnavi, hipertiroidieni cu TSH profund scăzut nu pot fi diferențiați de pacienții cu supresie ușoară tranzitorie de TSH cauzată de o boală non-tiroidiană.

• Un T4 liber anormal în prezența unei boli somatice grave nu este fiabil. La pacienții spitalizați, testarea anormală a T4 liber trebuie să reflecte la T4 total. Dacă atât T4 liber cât și T4 total sunt anormale în aceeași direcție, este posibil să existe o afecțiune tiroidiană. Anomaliile T4 liber și T4 total discordante sunt mai probabil rezultatul unei boli, al unei medicații sau al unui artefact de testare.

• Anomaliile T4 total trebuie luate în considerare împreună cu gravitatea bolii pacientului. Un nivel scăzut de T4 la pacienții care nu sunt la terapie intensivă este suspect de hipotiroidism, deoarece nivelurile scăzute de T4 total în bolile non-tiroidiene la pacienții spitalizați sunt cel mai adesea observate în sepsis. Dacă un nivel scăzut de T4 total nu este asociat cu o TSH ridicată și dacă pacientul nu este profund bolnav, trebuie luat în considerare hipotiroidismul secundar unei deficiențe hipofizare sau hipotalamice.

• T3 inversă formată prin pierderea unei grupe de iod din T4, în care poziția atomilor de iod pe inelul aromatic este inversată, este rareori utilă în mediul spitalicesc, deoarece valorile paradoxal normale sau scăzute pot rezulta din afectarea funcției renale și din concentrații scăzute ale proteinei de legare.

În timpul sarcinii, estrogenii cresc TBG la niveluri de 2 sau 3 ori mai mari decât cele de dinaintea sarcinii. Acest lucru modifică legarea astfel încât T3 total și T4 total sunt de aproximativ 1,5 ori mai mari decât nivelurile non-gravide la 16 săptămâni de gestație.

TSH este, de asemenea, modificată în timpul sarcinii. TSH este scăzută în primul trimestru din cauza activității de stimulare tiroidiană a gonadotropinei corionice umane (HCG). Scăderea TSH este asociată cu o creștere modestă a T4 liber din cauza creșterii TBG. În aproximativ 2% dintre sarcini, creșterea T4 liber duce la o afecțiune cunoscută sub numele de tirotoxicoză tranzitorie gestațională. Această afecțiune poate fi asociată cu hiperemeză.

În al doilea și al treilea trimestru, nivelurile de hormoni liberi scad cu 20-40% sub limitele de referință.

Pacientele gravide care primesc substituție de L-T4 pot avea nevoie de o doză crescută pentru a menține o TSH și o T4 liberă normale.

TSH are un timp de înjumătățire foarte scurt, de 60 de minute, și este supusă variației circadiene și diurne, atingând un maxim noaptea și un nadir între 10 AM și 4 PM. T4 are un timp de înjumătățire mult mai lung, de 7 zile.

Ar trebui remarcat faptul că există o scădere continuă a raportului TSH/T4 liber de la mijlocul gestației până la terminarea pubertății. La vârsta adultă, TSH crește la vârstnici. Pentru acești analiți ar trebui să se utilizeze intervale de referință legate de vârstă sau cel puțin intervale de referință ajustate în funcție de raport.

Pentru ca o modificare a valorii să aibă semnificație clinică, diferența trebuie să ia în considerare variabilitățile analitice și biologice. Magnitudinea diferenței valorilor testelor tiroidiene care reflectă o semnificație clinică atunci când se monitorizează răspunsul unui pacient la terapie sunt:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• T4 liber 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• T3 liber 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L