Alexander și-a făcut debutul în Philadelphia în timpul pre-sezonului 1911 City Series, aruncând cinci reprize de baseball fără lovituri și fără alergare împotriva celor de la Athletics. El și-a făcut debutul oficial în Major League pe 15 aprilie. I s-a alăturat la Phillies în acel an prinzătorul Bill Killefer, care a devenit colegul de baterie preferat al lui Alexander, prinzând 250 dintre meciurile sale.
În anul său de debutant, Alexander a condus liga cu 28 de victorii (un record al debutanților din zilele noastre), 31 de meciuri complete, 367 de intrări aruncate și șapte shutout-uri, în timp ce a terminat al doilea la eliminări și al patrulea la ERA. Între 1912 și 1921, Alexander a condus liga la ERA de patru ori (1915-16, 1919 și 1920), la victorii de cinci ori (1914-17, 1920), la intrări de șase ori (1912, 1914-17, 1920), la eliminări de șase ori (1912, 1914-1917, 1920), la meciuri complete de cinci ori (1914-1917, 1920) și la eliminări de cinci ori (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). A câștigat Tripla Coroană a aruncătorilor din Liga Națională în 1915, 1916 și 1920, iar uneori este creditat cu o a patra în 1917. În 1915, a avut un rol esențial în conducerea echipei Phillies către primul lor fanion, reușind un record de cinci aruncări de o lovitură și câștigând singura sa triplă coroană în Liga Majoră. De-a lungul timpului, Alexander a început să aibă probleme cu alcoolul, o luptă care îl va chinui tot restul vieții. În 1915, a câștigat primul său meci din World Series (meciul de deschidere al acelei serii), pentru Phillies. Aveau să treacă 65 de ani înainte ca Phillies să mai câștige un alt meci din World Series.
După sezonul 1917, Phillies i-a cedat pe Alexander și pe prinzătorul Bill Killefer celor de la Cubs pentru prinzătorul Pickles Dillhoefer, aruncătorul Mike Prendergast și 60.000 de dolari. Proprietarul Phillies, William Baker, a recunoscut mai târziu: „Aveam nevoie de bani.”
Alexander a fost recrutat, iar cu o lună înainte de a fi expediat, s-a căsătorit cu Amy Marie Arrants pe 31 mai într-o ceremonie la tribunalul din Manhattan, Kansas (cuplul a divorțat în 1929, s-a recăsătorit în 1931 și a divorțat din nou în 1941).
Alexander a petrecut cea mai mare parte a sezonului 1918 în Franța ca sergent în cadrul 342nd Field Artillery. În timp ce servea în Franța, a fost expus la gaz muștar german și un obuz a explodat lângă el, provocându-i pierderea parțială a auzului și declanșând apariția epilepsiei. După întoarcerea din război, Alexander a suferit de șocul obuzelor și a fost afectat de crize de epilepsie, ceea ce nu a făcut decât să-i agraveze problema cu băutura. Deși oamenii au interpretat deseori greșit problemele sale legate de crize ca fiind beție, Alexander a dat în mod special în sticlă ca urmare a rănilor fizice și emoționale provocate de război, care l-au chinuit pentru tot restul vieții sale.
În ciuda tuturor acestor probleme, Alexander a oferit lui Chicago mai mulți ani de succes și a câștigat o altă triplă coroană de aruncare în 1920. Sătui de beția și insubordonarea sa din ce în ce mai mare, care erau adesea legate direct de epilepsia sa, Cubs l-au vândut la Cardinals la mijlocul sezonului 1926 pentru prețul de renunțare. Managerul celor de la Cubs, Joe McCarthy, ar fi spus că, chiar și cu Alexander, Cubs terminase pe ultimul loc în sezonul precedent, „…și dacă vor termina din nou pe ultimul loc, aș prefera să fie fără el.”
Cardinals au câștigat fanionul Ligii Naționale în acel an și au întâlnit New York Yankees în World Series, unde Alexander a aruncat victorii complete în meciurile 2 și 6. Potrivit colegului de echipă Bob O’Farrell în The Glory of Their Times, după victoria din meciul 6, Alexander s-a îmbătat în acea noapte și încă mai simțea efectele când a fost trimis să arunce a doua zi în meciul 7. Alexander a intrat în joc în repriza a șaptea, după ce titularul Jesse Haines a făcut o bășică, cu Cardinals în avantaj de 3-2, cu bazele pline și două eliminări. Confruntându-se cu Tony Lazzeri de la Yankee, Alexander l-a eliminat și apoi i-a ținut pe cei de la Yankees fără goluri timp de încă două reprize pentru a păstra victoria și pentru a oferi campionatului lui St. Louis. Ultimul out al celui de-al șaptelea meci a fost făcut atunci când Babe Ruth a încercat să fure a doua bază.
A mai avut un ultim sezon cu 20 de victorii pentru Cardinals în 1927, dar faptul că a continuat să bea l-a făcut să moară în cele din urmă. A părăsit liga majoră de baseball după o scurtă revenire la Phillies în 1930.
Cele 90 de eliminări ale lui Alexander sunt un record al Ligii Naționale, iar cele 373 de victorii ale sale sunt la egalitate cu Christy Mathewson pe primul loc în cartea recordurilor Ligii Naționale. El este, de asemenea, la egalitate pe locul trei din toate timpurile la victorii, al zecelea la numărul de intrări aruncate (5190), al doilea la shutout-uri și al optulea la lovituri permise (4868). În momentul ultimei victorii a lui Alexander, în august 1929, presa a anunțat că acesta a doborât recordul de 372 de victorii în carieră al lui Mathewson. În anii 1940, s-a descoperit că Mathewson s-a calificat pentru o victorie suplimentară (21 mai 1912), iar totalul său a fost mărit oficial la 373 și a ajuns la egalitate cu Alexander. Alexander a înregistrat un procentaj de victorii de-a lungul vieții de 0,642, față de 0,665 al lui Mathewson. Alexander are cele mai multe victorii din carieră dintre toți aruncătorii care nu au aruncat niciodată un no-hitter.
Alexander a fost un aruncător bun pentru epoca sa, comițând doar 25 de erori în 1.633 de șanse totale pentru un procentaj de joc de .985 în carieră. Ca lovitor, el a acumulat 378 de lovituri în 1.810 lovituri pentru o medie de 0,209 la bătaie cu 11 home run-uri, 163 de alergări la bătaie, 154 de curse și 77 de baze pe mingi într-o carieră de 20 de ani.
.