CLINICAL PERSPECTIVE
Calcificarea inelară mitrală (MAC) este asociată cu evenimente cardiovasculare și disfuncție a valvei mitrale, dar fiziopatologia sa este incomplet înțeleasă. Am utilizat o abordare imagistică multimodală care include tomografia cu emisie de pozitroni cu 18F-fluorodeoxiglucoză și 18F-fluorură de sodiu, scorul de calciu prin tomografie computerizată și ecocardiografia pentru a investiga patologia MAC și pentru a elucida factorii asociați cu prevalența, activitatea și evoluția bolii. Pacienții care au avut MAC (34% dintre pacienți) au prezentat o activitate inflamatorie și de calcificare crescută prin imagistică prin tomografie cu emisie de pozitroni în inelul mitral. Mai mult, activitatea de calcifiere a fost cel mai strâns asociată cu scorul de calciu din tomografia computerizată-MAC, inflamația, sexul feminin și disfuncția renală. În mod similar, progresia MAC pe tomografii computerizate repetate după 2 ani a fost strâns asociată cu MAC de bază, cu cea mai rapidă rată de progresie găsită la cei cu scoruri mari la tomografia computerizată-MAC de bază și cu cea mai mare activitate de calcificare. În schimb, factorii tradiționali de risc cardiovascular și activitatea de calcificare în os sau în zonele aterosclerotice la distanță nu au fost asociate cu activitatea bolii și nici cu progresia. Acest lucru sugerează că activitatea și progresia MAC sunt caracterizate de un cerc vicios de calciu stabilit, leziuni și inflamație în interiorul valvei care determină o activitate de calcifiere suplimentară. Aceste constatări susțin conceptul că strategiile terapeutice care vizează MAC vor trebui să se concentreze pe întreruperea acestui ciclu vicios de calcifiere.
Introducere
Calcificarea inelară mitrală (MAC) este o constatare frecventă în studiile de imagistică cardiovasculară, cu o prevalență estimată variind între 8% și 42% în funcție de vârsta populației studiate și de metoda de analiză.1,2 Adesea asociată cu calcifierea aortică, coronariană și a valvei aortice (AVC),2 MAC a fost asociată cu creșterea încărcăturii aterosclerotice,2 accidentul vascular cerebral incident,3 și mortalitatea cardiovasculară.4 Deși MAC este asociată cu leziuni endoteliale, infiltrare lipidică și calcificare valvulară progresivă,5-7 fiziopatologia MAC rămâne incomplet înțeleasă și lipsesc terapiile medicale care să oprească progresia acesteia. MAC are, de asemenea, consecințe funcționale, contribuind la apariția stenozei mitrale progresive și a regurgitării mitrale, ale căror stadii severe pot fi remediate doar prin intervenție chirurgicală sau, eventual, percutanată.8,9
Diverse studii epidemiologice au investigat factorii de risc pentru MAC, găsind factori determinanți similari cu cei pentru valvulopatie aortică calcifică, inclusiv vârsta, obezitatea, fumatul și fosfatul seric.10,11 Au fost observate, de asemenea, diferențe importante, MAC prezentând o predominanță feminină7 și o asociere mai puternică cu boala renală cronică și cu un metabolism mineral dereglementat.12,13 A fost sugerată o asociere cu densitatea minerală osoasă scăzută (BMD), dar rămâne nedovedită.14 În ciuda diverselor investigații asupra factorilor de risc pentru incidența și prevalența MAC, niciun studiu de până acum nu a evaluat factorii de risc care guvernează activitatea bolii.
Tomografia hibridă cu emisie de pozitroni și tomografie computerizată (PET-CT) permite evaluarea simultană neinvazivă a activității bolii și a anatomiei valvei cardiace.15,16 CT oferă o evaluare detaliată a încărcăturii de calciu, iar PET poate măsura activitatea unor procese specifice ale bolii, în funcție de disponibilitatea unor trasori adecvați. 18F-fluorura de sodiu (18F-fluorură) este un marker al activității de calcificare vasculară și valvulară17 care a fost utilizat pentru a investiga ateroscleroza vasculară și stenoza aortică.15,1818F-fluorodeoxiglucoză (18F-FDG) a fost utilizat pentru a măsura inflamația vasculară datorită acumulării sale în macrofagele tisulare.19
În acest studiu de imagistică clinică, scopul nostru a fost de a utiliza o abordare imagistică multimodală de ultimă generație pentru a investiga activitatea și inflamația pentru a elucida factorii asociați cu prevalența, activitatea și progresia bolii.
Metode
Pacienții cu vârsta >50 de ani cu valvulopatie aortică calcifică au fost recrutați așa cum a fost descrisă anterior și au format cohorta de studiu.15 Toți prezentau AVC pe CT și, prin urmare, au fost considerați predispuși la dezvoltarea valvulopatiei calcificate. Criteriile de excludere au inclus diabet zaharat insulino-dependent, glicemie >200 mg/dL, boală renală în stadiu terminal, malignitate metastatică și speranță de viață <2 ani. Cohorta de studiu a fost împărțită în pacienți care au avut (scor>0) sau nu (scor=0) MAC la CT pentru a evalua factorii asociați cu prevalența MAC. Datele clinice au fost constatate pe baza anamnezei detaliate și a examenului clinic. Biomarkerii serici în post au fost analizați așa cum a fost descris anterior. Lipoproteina(a) a fost măsurată cu ajutorul imunoenzimelor chemiluminiscente, așa cum a fost descris anterior.20 Un examen ecocardiografic detaliat a fost efectuat în condiții standardizate, în conformitate cu un protocol oficial, așa cum a fost descris anterior.15 Consiliul de evaluare instituțională al Universității din Edinburgh a aprobat protocolul, iar participanții au oferit consimțământul informat în scris. Datele studiului pot fi puse la dispoziția altor cercetători la cererea autorului corespondent.
A fost inclusă, de asemenea, o cohortă de control fără dovezi de calcificare a valvei cardiace (scor de calciu CT de 0 în inelul mitral și în valva aortică) pentru a determina intervalul normal de captare PET cu 18F-fluorură în inelul mitral, cu cele mai ridicate valori ale raportului țesut-fluorură de 18F-fluorură/fond (TBRmax) care definesc limita superioară a normalității și diferențiază între pacienții din cohorta de studiu care au avut (PET+) și nu au avut (PET-) activitate PET crescută.
PET-CT Imagistică
Scanările PET-CT ale inimii și aortei au fost efectuate cu un scaner hibrid (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germania). S-au efectuat două scanări la cel puțin 24 de ore distanță, la 60 de minute după administrarea de 18F-fluorură 125 MBq și la 90 de minute după 18F-FDG 200 MBq. Nu s-a folosit ECG-gating, iar toate numărătorile au fost utilizate pentru analiză. Tuturor pacienților li s-a cerut să respecte o dietă fără carbohidrați timp de 24 de ore înainte de scanarea cu 18F-FDG pentru a suprima captarea miocardică, așa cum a fost descris anterior.15 Pacienților li s-a dat o listă de alimente (bogate în grăsimi și sărace în carbohidrați) pe care să le consume și, de asemenea, pe care să le evite. Pentru scorarea calciului s-a efectuat o tomografie computerizată de reținere a respirației cu ECG (fără contrast, 40 mA/rot , 100 kV) a inimii.
Analiza imaginii: CT
Scorele de calciu CT ale inelului mitral, valvei aortice, arterei coronare și aortei au fost determinate cu ajutorul unui software de analiză dedicat (VScore, Vital Images, Minnetonka, și OsiriX Lite versiunea 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Geneva, Elveția). Scorurile Agatston au fost calculate folosind un prag de 130 de unități Hounsfield.21 MAC pe (CT-MAC) a fost definit ca scorul de calciu >0 unități Agatston (UA) în anusul mitral.
Analiză de imagine: PET
Activitatea PET 18F-fluorură și 18F-FDG a inelului mitral au fost cuantificate în conformitate cu un protocol standardizat folosind OsiriX. Regiunile de interes au fost trasate în jurul zonelor maxime ale activității 18F-fluorură și 18F-FDG pentru a obține valorile maxime de captare standardizată (SUVmax), care au fost împărțite la valorile de captare a bazinului sanguin din atriul drept (zona de 2 cm2) pentru a obține valorile TBRmax. Având în vedere dificultatea de a determina granițele exacte ale inelului mitral, valorile SUVmean și TBRmean nu au fost cuantificate.
Captarea de 18F-fluorură și 18F-FDG în valva aortică, aorta și arterele coronare a fost măsurată așa cum s-a raportat anterior (Supliment de date).15 BMD și captarea osoasă de 18F-fluorură au fost măsurate în 4 vertebre toracice, așa cum s-a detaliat anterior.18 Pe scurt, au fost trasate regiuni de interes de 0,5 cm2 în interiorul osului spongios. Densitatea medie a unității Hounsfield în cadrul acestor regiuni a fost utilizată ca o măsură relativă a BMD.22 Valorile maxime ale SUV-ului de 18F-fluorură au fost cuantificate în aceleași regiuni de interes. Absorbția miocardică de 18F-FDG a fost evaluată prin înregistrarea SUV maxim în septul ventricular stâng. Un model difuz de captare miocardică a 18F-FDG însoțit de un SUV ≥5,0 a indicat o suprimare miocardică eșuată.15 Pacienții cu suprimare eșuată au fost excluși din analiza datelor FDG, dar nu și din analiza datelor 18F-fluorură.
Studii de repetabilitate
Toate cuantificările CT și PET au fost efectuate în mod independent, în orb, de către 2 observatori instruiți (M.G. Trivieri și D. Massera). Dezacordurile au fost rezolvate prin consens cu implicarea unui al treilea observator (R. Abgral).
Analiză de imagini: Ecocardiografie
Examinarea aparatului valvei mitrale a fost efectuată în orb de către un cardiolog (J. Andrews). Au fost trasate cel puțin 3 plicuri Doppler cu undă continuă diastolică transmitrală pentru a obține un gradient diastolic mediu transmisral. Severitatea regurgitării mitrale a fost evaluată în conformitate cu liniile directoare ale Societății Americane de Ecocardiografie.23 Nu s-a efectuat nicio ajustare pentru frecvența cardiacă deoarece 87% dintre pacienți au avut o frecvență cardiacă de <80 bpm.
Studii de progresie a bolii
Un subgrup de participanți la studiu au fost supuși la repetarea CT și ecocardiografiei folosind același protocol și echipament la 2 ani după imagistica inițială. Progresia bolii inelare mitrale a fost evaluată cu ajutorul modificării anualizate a scorului de calciu CT și a gradientului de presiune transmitrală.
Analiză statistică
Variabilele continue sunt raportate ca medie±SD sau mediană (interval intercuartil ) și au fost comparate cu testul Student t nepereche, testele Wilcoxon rank-sum sau Kruskal-Wallis, după caz. Variabilele categoriale sunt raportate ca proporții și analizate cu testul χ2sau Fishers exact. Corelațiile au fost calculate cu ajutorul coeficienților de corelație Spearman. Datele sunt prezentate în funcție de prezența sau absența activității CT-MAC sau a activității de 18F-fluorură mitrală inelară sau au fost dihotomizate la scorul median de calciu CT-MAC. Au fost obținute diferențele medii Bland-Altman și limitele de concordanță. Coeficienții de corelație intraclasă au fost calculați cu modele de efecte mixte cu 2 căi. Au fost utilizate modele de regresie logistică și lineară multivariabilă pentru a identifica factorii de predicție a prevalenței MAC și a activității 18F-fluorură. Transformarea logaritmică a absorbției de 18F-fluorură a fost efectuată pentru a obține o distribuție normală. Inițial, toate variabilele cu P<0,2 în comparațiile bivariate au fost incluse în model, precum și factorii de risc cardiovascular importanți (vârsta, sexul, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumatul, colesterolul cu lipoproteine cu densitate scăzută și bolile cardiovasculare anterioare). Ulterior, a fost utilizat un proces de selecție pas cu pas în sens invers, cu vârsta și sexul forțate în model. Separat, 18F-FDG TBRmax a fost adăugat la model pentru a identifica FDG ca un predictor al captării de 18F-fluorură. Modelele de regresie logistică multiplă liniară și multinomială au fost utilizate pentru a identifica predictorii de progresie a MAC. Toate analizele au fost efectuate cu STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX). Pentru a defini semnificația statistică a fost utilizat un P<0,05 cu 2 cozi.
Rezultate
Populația de pacienți
Cohorta de studiu a cuprins 104 pacienți (vârsta medie 72±8 ani, 30% femei; caracteristicile de bază sunt prezentate în tabelele 1 și 2). Gradientul median al presiunii diastolice medii transmitrale a fost de 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (Suplimentul de date). În plus, a fost inclusă o cohortă de control de 17 subiecți fără calcificare a valvei cardiace (68±8 ani; Supliment de date). Doza efectivă de radiații per pacient a fost de 9,7±1,2 mSv (factor de conversie CT 0,014 mSv/mGy/cm). Reproductibilitatea interobservator pentru scorul de calciu MAC-CT (coeficientul intraclasă, 1,00 ) și cuantificarea PET (18F-fluorură TBRmax 0,99 și 18F-FDG TBRmax 0,87 ) a fost bună (Supliment de date).
| Caracteristicile de bază | MAC-, (n=69) |
MAC+ , (n=35) |
Valoare P | 18F-Fluorură-, (n=66) | 18F-Fluorură+ (n=36) |
Valoare P | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Vârsta, ani | 70.6±7,9 | 75,1±8,2 | 0,011 | 70,8±7,9 | 74,8±8,7 | 0,026 | ||
| Femeie, n (%) | 14 (20.3) | 17 (48,6) | 0,003 | 12 (18,2) | 19 (52,8) | <0,001 | ||
| Indexul de masă corporală, kg/m2 | 27.6±4,2 | 28,7±4,9 | 0,276 | 27,4±3,9 | 28,9±5,0 | 0,093 | ||
| Boala cardiacă ischemică, n (%) | 27 (39.1) | 11 (31,4) | 0,441 | 28 (42,4) | 9 (25,0) | 0,080 | ||
| Boală cardio-vasculară, n (%) | 31 (44,9) | 11 (31.4) | 0,185 | 32 (48,9) | 9 (25,0) | 0,021 | ||
| Fumat curent, n (%) | 8 (11,6) | 4 (11,4) | 0.980 | 7 (10,6) | 4 (11,1) | 0,937 | ||
| Diabet zaharat, n (%) | 9 (13,2) | 6 (17,1) | 0,594 | 9 (13.9) | 6 (16,7) | 0,703 | ||
| Hipertensiune arterială, n (%) | 41 (59,4) | 23 (65,7) | 0,533 | 39 (59,1) | 23 (63.9) | 0,635 | ||
| Osteoporoză, n (%) | 2 (2,9) | 0 (0) | 0,309 | 2 (3,0) | 0 (0) | 0 (0) | 0.539 | |
| Densitatea minerală osoasă (medie, HU) | 160,6±43,2 | 142,1±38,5 | 0,035 | 159,7±41,0 | 144,8±43,6 | 0.096 | ||
| eGFR, ml/min/1,73m2 | 74,5±17,8 | 63,5±18,9 | 0.004 | 73,0±17,6 | 67,0±20,1 | 0,121 | ||
| Uree, mg/dL | 20,0±7.1 | 22,3±7,7 | 0,159 | 20,0±5,5 | 22,4±9,8 | 0,187 | ||
| Calciu, mg/dL | 9,3±0,7 | 9,4±0,3 | 0,3 | 0.119 | 9,2±0,5 | 9,5±0,7 | 0,047 | |
| Fosfat, mg/dL | 3,6±1,1 | 3,5±0,5 | 0,606 | 3,5±0,5 | 3,5±0,5 | 3,5±0.5 | 3,7±1,4 | 0,411 |
| Fosfataza alcalină, U/dL | 78,7±20,2 | 99,1±74,9 | 0,133 | 80,2±22,9 | 95,6±74.3 | 0,255 | ||
| Colesterolul total, mg/dL | 195,6±52,6 | 183,8±51,5 | 0,280 | 190,2±50,1 | 193,2±56,2 | 0.781 | ||
| Colesterolul LDL, mg/dL | 107.4±44.4 | 101.0±46.2 | 0.511 | 101.1±41.2 | 110.6±49.2 | 0.307 | ||
| Colesterolul HDL, mg/dL | 55,4±23,2 | 50,4±12,0 | 0,146 | 55,8±23,4 | 50,5±12,4 | 0.133 | ||
| Trigliceride, mg/dL | 75,7±47,2 | 70,7±37,1 | 0,554 | 76,0±46,6 | 71,5±39,6 | 0,5±39,6 | 0.621 | |
| Lipoproteina(a), ng/dL | 18,6 (8,9-62,9) | 18,1 (9,0-54,9) | 0,845 | 17,6 (8,3-67,4) | 20,5 (9,0-55.6) | 0,660 | ||
| Terapie cu statină, n (%) | 39 (56,5) | 521 (60,0) | 0,734 | 40 (60,6) | 18 (50.0) | 0,301 | ||
| Terapie cu inhibitori ACE, n (%) | 27 (39,1) | 14 (40,0) | 0,932 | 26 (39,4) | 14 (38.9) | 0,960 |
Variabilele continue sunt prezentate ca medie±SD sau mediană (IQR). eGFR indică rata de filtrare glomerulară estimată (CKD-EPI); HDL, lipoproteine cu densitate mare; LDL, lipoproteine cu densitate mică; și MAC, calcificare inelară mitrală.
| Caracteristici imagistice | MAC-, (n=69) |
MAC+, (n=35) |
Valoare P | 18F-Fluorură-, (n=66) | 18F-Fluorură+, (n=36) |
Valoare P | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Valva aortică prin ecocardiografie | |||||||
| Control, n (%) | 3 (4.4) | 2 (5,7) | 0,034 | 4 (6,1) | 1 (2,8) | 0,012 | |
| Scleroză, n (%) | 16 (23.3) | 2 (5,7) | 17 (25,8) | 1 (2,8) | |||
| Stenoză ușoară, n (%) | 20 (29,0) | 5 (14.3) | 17 (25,8) | 7 (19,4) | |||
| Stenoză moderată, n (%) | 18 (26,1) | 15 (42,9) | 18 (27.3) | 15 (41,7) | |||
| Stenoză severă, n (%) | 12 (17,4) | 11 (31,4) | 10 (15,2) | 12 (33.3) | |||
| Scurt de calciu AVC, UA | 801 (298-2174) | 1501 (600-3314) | 0,030 | 771 (309-2076) | 1598 (1007-3230) | 0.003 | |
| Mac calcium score, AU | 0 | 837 (300-2129) | … | 0 | 834 (139-2107) | … | |
| Scurt de calciu în aorta, UA | 894 (190-2548) | 1733 (396-7984) | 0.058 | 997 (144-3181) | 1378 (374-4036) | 0.170 | |
| TBRmax 18F-fluorură din valva aortică | 2.44 (1.91-2.99) | 2.58 (2.21-3.14) | 0.058 | 0.192 | 2,34 (1,96-2,91) | 2,74 (2,38-3,18) | 0,028 |
| Anchiul mitral 18F-fluorură TBRmax | 1,30 (1,22-1,49) | 2,32 (1,81-3.27) | <0.001 | 1.29 (1.22-1.41) | 2.30 (1.84-3.07) | <0.001 | |
| Arteră coronariană18F fluorură TBRmax | 1,50 (1,33-1,75) | 1.60 (1.35-2.09) | 0.274 | 1.50 (1.35-1.76) | 1.59 (1.35-2.02) | 0.590 | |
| 18F-fluorură TBRmax în aortă | 2.06 (1.82-2.28) | 2.14 (1.19-2.38) | 0.081 | 2.05 (1.84-2.26) | 2.20 (1.91-2.50) | 0.060 | |
| Valva aortică 18F-FDG TBRmax* | 1.52 (1.44-1.63) | 1.39 (1.33-1.63) | 0.072 | 1.51 (1.40-1.63) | 1.46 (1.35-1.68) | 0.83 | |
| Anchiul mitral 18F-FDG TBRmax* | 1,17 (1,12-1,24) | 1.44 (1.37-1.58) | <0.001 | 1.17 (1.12-1.26) | 1.38 (1.24-1.56) | 0.002 | |
| Aorta 18F-FDG TBRmax | 1.84 (1.69-1.94) | 1.68 (1,50-1,78) | 0,002 | 1,83 (1,68-1,92) | 1,69 (1,61-1,83) | 0,116 | |
Variabilele continue sunt prezentate ca mediana (IQR). AVC indică calcifierea valvei aortice; 18F-FDG, 18F-Fluorodeoxiglucoză; MAC, calcifierea inelară mitrală; și TBRmax, raportul dintre țesut și fond.
*n=33 pacienți cu supresie FDG miocardică eșuată au fost excluși.
Factori asociați cu prevalența MAC
Scorul median de calciu MAC-CT inițial a fost de 0 (IQR, 0-316) UA și a fost mai mare la femei (283 UA) în comparație cu bărbații (0 UA; P=0,001). În total, 35 (33,7%) pacienți au avut MAC la CT (CT+; 837 UA), care erau mai în vârstă, de două ori mai probabil să fie femei, aveau mai multe AVC, o DMO mai mică și o rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) redusă în comparație cu pacienții fără MAC (CT-). Ambele grupuri aveau o încărcătură extinsă de factori de risc de boli cardiovasculare (tabelul 1). Într-un model de regresie logistică multiplă, sexul feminin și scorul de calciu AVC au fost asociate în mod semnificativ din punct de vedere statistic cu prevalența MAC (Tabelul 3).
| OR | 95% CI | Valoare P | ||
|---|---|---|---|---|
| Vârsta (la 10 ani) | 1.29 | 0,67-2,50 | 0,45 | |
| Sexul masculin | 0,25 | 0,11-0,75 | 0.01 | |
| Calciu valvular aortic (la 100 UA creștere) | 1,03 | 1,00-1,06 | 0.03 | |
| eGFR (per 10 ml/min) | 0,77 | 0,59-1,01 | 0,06 |
eGFR indică rata estimată de filtrare glomerulară; MAC, calcificare inelară mitrală; și OR, odds ratio.
Activitatea inflamatorie a inelului mitral (18F-FDG PET)
Treizeci și trei de pacienți (32%) au îndeplinit criteriile pentru eșecul suprimării miocardice a captării fiziologice de 18F-FDG și au fost excluși din analiza ulterioară doar a datelor FDG. La pacienții rămași, TBRmax 18F-FDG 18F-FDG mediană la nivelul inelului mitral a fost de 1,21 (IQR, 1,14-1,39), mai mare la pacienții cu CT-MAC (CT+ 1,44 ) în comparație cu cei fără CT (CT- 1,17 ; P<0,001) sau cu martorii (1,06 ; P<0,001). S-a observat o corelație moderată între TBRmax 18F-FDG anular mitral și scorurile CT-MAC (r=0,50, P<0,001; Tabelul 4).
| 18F-Fluorură TBRmax | 18F-FDG TBRmax | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| r Valoare | P Valoare | r Valoare | P Valoare | |||
| Factori locali | ||||||
| Scorul de calciu CT al inelului mitral | 0.78 | <0,001 | 0,50 | <0,001 | ||
| Anular mitral 18F-fluorură TBRmax | … | … | … | … | 0.54 | <0,001 |
| TBRmax | TBRmax | 0.54 | <0,001 | … | … | |
| Factori externi | ||||||
| Scorul de calciu CT al valvei aortice | 0.24 | 0.017 | 0.15 | 0.218 | ||
| Valva aortică 18F-fluorură TBRmax | 0,19 | 0,053 | -0,02 | 0,848 | ||
| Valva aortică 18F-FDG TBRmax | -0,19 | 0,053 | -0,02 | 0,848 | ||
| Valva aortică 18F-FDG TBRmax | -0.02 | 0,895 | -0,05 | 0,658 | ||
| Scorul de calciu CT al arterelor coronare | 0,03 | 0,789 | 0,12 | 0.327 | ||
| Artera coronariană 18F-fluorură TBRmax | 0,14 | 0,159 | 0.08 | 0,518 | ||
| Scor de calciu CT aortă | 0,20 | 0,049 | 0.14 | 0,262 | ||
| Aorta 18F-fluorură TBRmax | 0,23 | 0,025 | -0,02 | 0,884 | ||
| Aorta 18F-FDG TBRmax | -0,02 | 0,02 | 0,884 | |||
| Aorta 18F-FDG TBRmax | -0.16 | 0,127 | -0,23 | 0,060 | ||
| Densitatea minerală osoasă | -0,19 | 0,065 | -0,15 | 0,065 | -0,15 | 0.247 |
| TBRmax 18F-fluorură osoasă | 0,02 | 0,861 | 0.01 | 0,989 | ||
| Bimarkeri serici | ||||||
| Calciu | 0.15 | 0,126 | 0,04 | 0,774 | ||
| Fosfat | -0.02 | 0,828 | 0,14 | 0,260 | ||
| Fosfataza alcalină | 0.11 | 0,264 | -0,02 | 0,887 | ||
| Creatinină | 0.07 | 0,494 | -0,02 | 0,848 | ||
| Colesterolul LDL | -0.03 | 0,746 | -0,30 | 0,014 | ||
| HDL colesterol | -0,04 | 0,677 | -0,01 | 0,01 | 0.919 | |
| Colesterolul total | -0,07 | 0,500 | -0,24 | 0,050 | ||
| Trigliceridele | -0,07 | 0,484 | 0.00 | 0,992 | ||
| Lipoproteina(a) | 0,11 | 0,286 | 0,08 | 0,507 | ||
Date prezentate la pacienții din cohorta de studiu (n=104). În analizele 18F-FDG, au fost excluși pacienții cu supresie miocardică eșuată (n=33). CT indică tomografie computerizată; 18F-FDG, 18F-Fluorodeoxiglucoză; HDL, lipoproteine cu densitate mare; LDL, lipoproteine cu densitate mică; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; și TBRmax, raportul dintre țesut și fond.
Captarea 18F-FDG TBRmax anulară mitrală a fost corelată negativ cu colesterolul total și lipoproteinele cu densitate scăzută (r=-0,30; P=0,014) și a fost mai mare la femei (1.33 ) decât la bărbați (1,19 ; P=0,037); nu a existat nicio corelație cu alți biomarkeri serici și nici cu activitatea 18F-FDG măsurată în zone îndepărtate (valva aortică, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabelul 4).
Activitatea MAC (18F-Fluorură PET)
Captarea medie TBRmax a ansei mitrale cu 18F-fluorură în întreaga cohortă de studiu (104 pacienți) a fost de 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Pacienții cu CT-MAC au avut o absorbție de 18F-fluorură mai mare (CT+ 2,32 ) decât cei fără (CT- 1,30 ; P<0,001). Activitatea anulară mitrală cu 18F-fluorură a părut cel mai strâns legată de markerii locali de încărcare a bolii. S-a observat o corelație puternică între activitatea inelară mitrală cu 18F-fluorură și scorul CT-MAC inițial (r=0,79, P<0,001; Figura 1A), în timp ce s-a observat o corelație moderată cu captarea de 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; Figura 1B). Prin comparație, au fost observate corelații modeste sau nu au fost observate corelații între captarea de 18F-fluorură din anvelopa mitrală și captarea din alte zone (aorta, r=0,23, P=0,025; valva aortică, r=0,19, P=0,053; arterele coronare, r=0,14, P=0,159; și os, r=0,02, P=0,861) sau biomarkeri serici, inclusiv calciu, fosfatază alcalină și markeri lipidici (Tabelul 3). Captarea anulară mitrală de 18F-fluorură a fost mai mare la femei comparativ cu bărbații (2,01 versus 1,36 ; P=0,002) și la pacienții cu funcție renală deficitară (eGFR<60 ml/min/1,73m2) comparativ cu funcția renală conservată (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).
Figura 1. Relația dintre activitatea calcificării inelare mitrale (MAC) cu 18F-fluorură, scorul de calciu MAC și activitatea 18F-FDG. Activitatea MAC (raportul țesut-fluorură de 18F-fluorură/fond ) a crescut odată cu povara MAC inițială (diagrame de cutie pe categorii de scor de calciu CT-MAC inițial: zero/sub mediana inferioară/supra mediana ; A) și a fost corelată cu activitatea inflamatorie 18F-fluorodeoxiglucoză (18F-FDG TBRmax; B). Linia de bază CT-MAC a fost practic absentă la pacienții fără activitate 18F-fluorură (C). CT indică tomografie computerizată.
Între cohorta de control, cea mai mare valoare 18F-fluorură TBRmax a fost de 1,64. Această limită a fost utilizată pentru a clasifica pacienții din cohorta de studiu ca având o absorbție crescută de 18F-fluorură (>1,64, PET+) sau nu (≤1,64, PET-). În total, 36 (35,6 %) de pacienți au avut o absorbție crescută de 18F-fluorură (TBRmax mediană, 2,30 ). Pacienții PET+ au avut un scor median de calciu CT-MAC de 834 (139-2107), în timp ce pacienții PET- nu au avut MAC (Figura 1C). Comparativ cu pacienții PET-, pacienții PET+ au fost mai în vârstă, mai predispuși la sex feminin, au avut mai multe AVC, o DMO și un eGFR mai scăzute (Tabelul 1). Într-un model de regresie liniară multiplă, scorurile de calciu CT-MAC și AVC, sexul feminin și eGFR au demonstrat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic cu activitatea bolii MAC. Atunci când 18F-FDG TBRmax a fost adăugat la model, predictorii semnificativi ai activității MAC cu 18F-fluorură au fost CT-MAC de bază și 18F-FDG TBRmax în subgrupul de pacienți cu supresie miocardică reușită (tabelul 5).
| Modelul 1 (n=98) | Modelul 2 (n=68) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| β Valoare | 95% CI | PValue | β Valoare | 95% CI | PValue | ||
| Vârsta (la 10 ani) | -0.002 | -0.070 până la 0,066 | 0,953 | 0,065 | -0,019 până la 0,148 | 0,127 | |
| Sexul masculin | -0,172 | -0,289 până la -0.054 | 0,005 | -0,082 | -0,229 la 0,066 | 0,273 | |
| AVC (la 100 UA) | 0,003 | -0,000 la 0,005 | 0.052 | 0,002 | -0,002 până la 0,005 | 0,318 | |
| eGFR (per 10 ml/min) | -0,032 | -0,061 până la -0,003 | 0.030 | -0,001 | -0,039 până la 0,038 | 0,988 | |
| MAC (la 100 UA) | 0,014 | 0,011 până la 0,018 | <0.001 | 0,010 | 0,005 până la 0,015 | <0,001 | |
| 18F-FDG TBRmax (la 0,1) | … | … | … | … | 0.049 | 0,021 până la 0,077 | 0,001 |
Predictori ai TBRmax de fluorură de 18F transformată în logaritm în modelul de regresie liniară multiplă. Modelul 1 include vârsta, sexul, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumatul, LDL, boala cardiovasculară anterioară și variabilele cu P>0.2 în comparațiile bivariate, urmate de un proces de eliminare în sens invers. Modelul 2 include 18F-FDG TBRmax în plus față de variabilele din modelul 1. AVC indică calcifierea valvei aortice; 18F-FDG, 18F-Fluorodeoxiglucoză; MAC, calcifierea inelară mitrală; și TBRmax, raportul țesut/fond.
Progresia bolii în calcifierea inelară mitrală
Șaizeci de pacienți din cohorta de studiu au fost supuși unei ecocardiografii și CT repetate după o mediană de 741 (IQR, 726-751) zile (Figura 2 include exemple de 3 pacienți). Rata anuală de progresie a scorului de calciu CT-MAC a fost de 2 (0-166) UA pe an. Cele mai puternice asocieri ale progresiei MAC au fost observate cu CT-MAC inițială (r=0,82, P<0,001; Figura 3A), 18F-fluorură (r=0,75, P<0,001; Figura 3B) și activitatea 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). Femeile au avut tendința de a avea o rată mai mare de progresie a MAC (34 UA/an) decât bărbații (0 UA/an; P=0,083). Nu a existat nicio asociere între eGFR de bază și progresia MAC (r=-0,13; P=0,308) și nici diferențe în ceea ce privește rata de progresie a MAC între cei cu și fără boală renală cronică avansată (P=0,933). Nu au existat asocieri cu progresia MAC pentru lipoproteinele cu densitate mică (r=-0,10; P=0,444), HDL (lipoproteine cu densitate mare; r=-0,08, P=0,524) sau lipoproteine(a) (r=0,07, P=0,629).
Figura 2. Calcificarea inelară mitrală prin tomografie computerizată (CT-MAC) de bază, activitatea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) cu 18F-fluorură și progresia la 2 ani la 3 pacienți. Primul rând, MAC ușoară la momentul inițial (A), asociată cu o ușoară captare de 18F-fluorură mitrală inelară (B) și progresie modestă după 2 ani (schimbare în CT-MAC 69 UA (C). Al doilea rând, MAC moderată la momentul inițial (A), absorbție moderată de 18F-fluorură (B) și progresie intermediară după 2 ani (schimbare în CT-MAC 2404 UA (C). Al treilea rând, MAC severă la momentul inițial (A), absorbție bifocală de intensitate ridicată de fluorură 18F (B) și progresie rapidă (schimbare în CT-MAC 9446 AU (C)). Observați zonele de novo de MAC care s-au dezvoltat la locul de captare intensă de 18F-fluorură în anvelopa laterală.
Figura 3. Relația dintre progresia calcificării inelare mitrale (MAC) cu scorul inițial de calciu MAC și activitatea 18F-fluorură. Progresia MAC (UA/an) a crescut odată cu povara MAC inițială (diagrame de casete pe categorii de scor de calciu CT-MAC inițial: zero/sub mediana inferioară/supra mediana ) (A) și a fost practic absentă la pacienții fără activitate cu 18F-fluorură (B). S-a observat o creștere constantă a progresiei MAC la trecerea de la pacienții cu 18F-fluorură PET-CT- la PET-CT+, la PET+CT- și, în final, la pacienții PET+CT+ (C). CT indică tomografie computerizată; iar PET, tomografie cu emisie de pozitroni.
Toți cei 22 (36,7%) de pacienți cu CT-MAC de bază (CT+) au demonstrat o progresie a scorurilor CT-MAC (rata mediană de progresie 199 UA/an). Opt (21,1%) dintre cei 38 de pacienți fără CT-MAC de bază (CT-) au dezvoltat noi MAC (scorul CT-MAC la al doilea examen 135 UA). Nu a fost observată regresia MAC. Într-un model de regresie liniară multiplă, scorul de calciu CT-MAC de bază (β=0,048 la 100 UA; P=0,013) a fost un predictor independent al progresiei MAC transformate logaritmic după ajustarea pentru vârstă (β=0,008 pe an; P=0,847), sex (β=-0,580; P=0.368) și eGFR (β=-0,063 per 10 ml/min; P=0,718).
Pacienții cu absorbție crescută a PET de 18F-fluorură din anvelopa mitrală au demonstrat o progresie mai rapidă decât pacienții fără (progresie CT-MAC: PET+ 200 versus PET- 0 UA/an; P<0,001). În modelele de regresie logistică multinomială ajustate în funcție de vârstă și sex, a existat o asociere mai puternică a captării pozitive a PET cu 18F-fluorură de 18F (PET+) cu o rată de progresie MAC peste mediana (OR, 100,03; IC 95% 10,88-919,62; P<0,001), decât sub mediana (OR, 17,25; IC 95% 2,76-107,92; P=0,002). Rezultate similare au fost obținute cu absorbția de 18F-fluorură ca variabilă continuă (progresia MAC peste mediană: OR, 1,95 pentru fiecare creștere de 0,1 în TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; progresia MAC sub mediană: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).
Când se iau în considerare datele PET și CT împreună, pacienții PET-CT- nu au demonstrat progresie MAC (progresie MAC mediană, 0 UA/an, n=32), în timp ce progresia MAC a fost cea mai mare la pacienții PET+CT+ (270 UA/an, n=18). O progresie intermediară a fost observată la pacienții PET+CT- (47 UA/an, n=5) și la pacienții PET-CT+ (102 UA/an, n=4; Figura 3C).
Discuție
Am folosit imagistica multimodală de ultimă generație pentru a investiga MAC, oferind perspective noi în ceea ce privește fiziopatologia acestei afecțiuni comune și factorii asociați cu prevalența, activitatea bolii și progresia acesteia. Am confirmat că MAC se caracterizează atât prin calcifiere, cât și prin activitate inflamatorie care crește proporțional cu încărcătura MAC de bază. Este important faptul că, în timp ce sexul feminin, disfuncția renală și activitatea inflamatorie locală au fost asociate cu activitatea bolii MAC, cea mai puternică corelație a fost încărcătura locală de calciu deja prezentă în interiorul inelului valvular. Observații similare au fost făcute în ceea ce privește progresia, cu cea mai rapidă progresie observată la pacienții cu cea mai mare încărcătură inițială de MAC. Prin urmare, sugerăm că, odată stabilite, activitatea și progresia MAC sunt caracterizate de un cerc vicios de calciu stabilit, leziuni și inflamație în interiorul valvei, care stimulează activitatea de calcifiere ulterioară. Aceste constatări susțin conceptul că strategiile terapeutice care vizează MAC vor trebui să se concentreze pe întreruperea acestui ciclu vicios de calcificare.
În ciuda prevalenței sale ridicate, a contribuției la disfuncția valvei mitrale și a prognosticului negativ,4 patbiologia MAC rămâne incomplet înțeleasă. În plus, opțiunile terapeutice sunt limitate, deoarece lipsește o terapie medicală eficientă, iar intervenția chirurgicală este complicată de prezența sa.24 Există, prin urmare, o nevoie urgentă de a ilumina fiziopatologia care stă la baza MAC și de a identifica noi strategii terapeutice pentru a preveni sechelele sale clinice.9 Descriem o nouă abordare imagistică multimodală pentru a contribui la rezolvarea acestei nevoi. În primul rând, am aplicat scorul de calciu CT pentru a defini prezența MAC și pentru a cuantifica prevalența, povara și progresia bolii. În al doilea rând, am utilizat 18F-FDG pentru a măsura activitatea inflamatorie. Deși 18F-FDG a fost interpretabil doar la două treimi dintre pacienți, datele noastre demonstrează în mod clar că MAC este o afecțiune inflamatorie, semnalul 18F-FDG PET crescând proporțional cu severitatea bolii de bază. În cele din urmă, am utilizat 18F-fluorură PET ca marker al activității de calcifiere, demonstrând o asociere strânsă cu progresia ulterioară și dezvoltând un corpus tot mai mare de literatură care utilizează 18F-fluorură pentru a obține imagini ale microcalcificărilor cardiovasculare în curs de dezvoltare. Utilizarea unei cohorte de pacienți cu boală calcificată a valvei aortice a oferit o populație de pacienți cu risc ridicat de a dezvolta MAC, așa cum reiese din prevalența deosebit de ridicată. Acest lucru ne-a oferit posibilitatea de a evalua activitatea și progresia bolii la pacienții cu MAC stabilită, dar și la pacienții care au dezvoltat ulterior MAC în timpul urmăririi. De asemenea, a oferit o perspectivă asupra motivelor pentru care anumiți pacienți cu stenoză aortică dezvoltă MAC, în timp ce alții nu, sexul feminin, insuficiența renală și AVC avansată părând să aibă o importanță deosebită în această populație.
Factori asociați cu activitatea bolii în MAC
Utilizând PET cu 18F-fluorură, am demonstrat că activitatea de calcifiere în inelul mitral este strâns legată de semnalul inflamator local furnizat de imagistica cu 18F-FDG. Acest lucru este în concordanță cu studiile histologice ale valvelor mitrale extirpate care demonstrează o expresie crescută a celulelor pro-calcificatoare și a mediatorilor adiacenți infiltratelor limfocitare T și sugerează că depunerea de calciu este strâns legată de activitatea inflamatorie.5,6 Cu toate acestea, activitatea MAC a fost, de fapt, cel mai strâns asociată cu scorul de calciu CT-MAC de bază. Rezultate similare au fost observate pentru progresie: pacienții cu progresie rapidă a bolii și cea mai mare activitate a bolii au fost cei cu cele mai mari scoruri de calciu CT de bază. Într-adevăr, linia de bază MAC a fost cel mai puternic predictor al progresiei MAC, replicând aici constatările din Studiul Multietnic al Aterosclerozei.7
Credem că datele noastre concordante privind activitatea și progresia bolii MAC au implicații terapeutice importante. Constatările sunt remarcabil de asemănătoare cu observațiile făcute în stenoza aortică, unde s-a sugerat că calciul din interiorul valvei crește stresul mecanic și leziunile care duc la inflamație și la creșterea activității de calcifiere.25 Un ciclu similar de autoperpetuare a calcifierii care induce o calcifiere suplimentară ar putea, de asemenea, să stea la baza MAC. Prin urmare, dezvoltarea unei terapii medicale eficiente pentru ambele afecțiuni va necesita, probabil, strategii care să întrerupă acest ciclu fără a afecta sănătatea oaselor. În prezent, sunt în curs de desfășurare studii care testează astfel de terapii la pacienții cu stenoză aortică (SALTIRE2, NCT02132026), ceea ce oferă o oportunitate de a investiga impactul acestora asupra MAC de tip bystander.
Limitări ale studiului
Cohorta noastră de studiu a cuprins participanți cu valvulopatie aortică calcificată. Deși acest lucru a asigurat proporții ridicate de MAC prevalente și incidente, este posibil ca rezultatele noastre să nu se aplice direct la pacienții cu boală valvulară mitrală izolată sau alte afecțiuni cunoscute ca fiind asociate cu MAC. În plus, dimensiunea eșantionului nostru a fost modestă, împiedicând o examinare mai detaliată a determinanților și consecințelor microcalcificării și inflamației. În plus, o treime dintre pacienți au îndeplinit criteriile pentru eșecul suprimării FDG miocardice și au fost excluși din analiza datelor FDG. Sunt justificate studii suplimentare care să exploreze rolul PET-CT în eșantioane mai mari și în diferite populații de pacienți. Astfel de studii pot beneficia de utilizarea tomografiei computerizate cu contrast pentru a investiga mai bine distribuția spațială a absorbției PET în interiorul inelului mitral și pentru a îmbunătăți reproductibilitatea interobservator. În plus, tehnologiile avansate de procesare a imaginilor, cum ar fi pragarea adaptivă, pot îmbunătăți delimitarea captării, iar ECG-gating-ul achiziției PET poate reduce estomparea imaginii din cauza mișcării cardiace.
Concluzii
În această cohortă, deși sexul feminin, disfuncția renală și activitatea inflamatorie locală au apărut ca determinanți importanți ai activității bolii în MAC, cel mai puternic determinant a fost scorul de calciu CT-MAC de bază. Mai mult, cu cât este mai mare povara inițială a MAC, cu atât este mai mare activitatea bolii și mai rapidă rata de progresie. Acest lucru poate reflecta un cerc vicios al calciului stabilit care generează o calcificare suplimentară în interiorul inelului mitral, care poate fi o țintă potrivită pentru viitoarele terapii.
Surse de finanțare
D. Massera a fost sprijinit de The Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation și The New York Academy of Medicine; M.G. Trivieri a fost sprijinit de KL2 TR001435 de la Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai; J.P.M. Andrews și A.R. Chapman au fost susținuți de British Heart Foundation (BHF) Clinical Research Training Fellowship nr. FS/17/51/33096 și FS/16/75/32533; J.R. Kizer a fost susținut de K24 Hl135413 de la National Heart, Lung, and Blood Institute; D.E. Newby a fost sprijinit de BHF (CH/09/002, RE/13/3/30183 și RM/13/2/30158) și a primit un premiu Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA); și M.R. Dweck a fost sprijinit de BHF (FS/14/78/31020) și este laureat al Premiului Sir Jules Thorn pentru cercetare biomedicală 2015.
Disponibilități
J.R. Kizer raportează deținerea de acțiuni la Amgen, Gilead Sciences, Johnson & Johnson și Pfizer. Ceilalți autori nu raportează conflicte.
Notele de subsol
Dnii Massera și Trivieri sunt primii autori în comun.
Suplimentul de date este disponibil la https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.
- 1. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. Calcificarea inelară mitrală și aortică sunt puternic asociate cu ateroscleroza calcificată sistemică. circulation. 2006; 113:861-866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552844LinkGoogle Scholar
- 2. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA. Semnificația clinică a calcificării scheletului fibros al inimii și a aortosclerozei la vârstnicii care locuiesc în comunitate. The Cardiovascular Health Study (CHS).Am Heart J. 2006; 151:39-47. doi: 10.1016/j.ahj.2005.03.052CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP, Galloway JM, Welty TK, Lee ET, Best LG, Resnick HE, Roman MJ, Devereux RB. Calcificarea inelară mitrală, scleroza valvei aortice și accidentul vascular cerebral incident la adulții fără boală cardiovasculară clinică: Studiul Strong Heart Study.Stroke. 2005; 36:2533-2537. doi: 10.1161/01.STR.0000190005.09442.adLinkGoogle Scholar
- 4. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, Benjamin EJ; Framingham Heart Study. Calcificarea inelară mitrală prezice morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară: Studiul Framingham Heart Study.Circulation. 2003; 107:1492-1496.LinkGoogle Scholar
- 5. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Formarea osoasă și inflamația în valvele cardiace.Circulation. 2001; 103:1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Arounlangsy P, Sawabe M, Izumiyama N, Koike M. Histopatogeneza calcificării inelare mitrale în stadii incipiente.J Med Dent Sci. 2004; 51:35-44. MedlineGoogle Scholar
- 7. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V, Kronmal RA, Halperin JL, O’Brien KD. Factorii de risc asociați cu incidența și progresia calcifierii inelului mitral: studiul multietnic al aterosclerozei. am Heart J. 2013; 166: 904-912. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.015CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Labovitz AJ, Nelson JG, Windhorst DM, Kennedy HL, Williams GA. Frecvența disfuncției valvei mitrale din calciul anular mitral detectat prin ecocardiografie Doppler. am J Cardiol. 1985; 55:133-137. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Sud K, Agarwal S, Parashar A, Raza MQ, Patel K, Min D, Rodriguez LL, Krishnaswamy A, Mick SL, Gillinov AM, Tuzcu EM, Kapadia SR. Stenoza mitrală degenerativă: nevoia nesatisfăcută de intervenții percutanate.Circulation. 2016; 133:1594-1604. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020185LinkGoogle Scholar
- 10. Kanjanauthai S, Nasir K, Katz R, Rivera JJ, Takasu J, Blumenthal RS, Eng J, Budoff MJ. Relațiile dintre calcifierea inelară mitrală și factorii de risc cardiovascular: Studiul multietnic de ateroscleroză (MESA). ateroscleroză. 2010; 213:558-562. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.08.072CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Linefsky JP, O’Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS, Siscovick DS, Kestenbaum B. Asocierea nivelurilor de fosfat seric cu scleroza valvei aortice și calcifierea inelară: studiul sănătății cardiovasculare.J Am Coll Cardiol. 2011; 58:291-297. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.073CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Asselbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Gottdiener JS, Shlipak MG, Siscovick DS. Asocierea funcției renale cu calcificările cardiace la adulții în vârstă: Studiul de sănătate cardiovasculară.Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:834-840. doi: 10.1093/ndt/gfn544CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Bortnick AE, Bartz TM, Ix JH, Chonchol M, Reiner A, Cushman M, Owens D, Barasch E, Siscovick DS, Gottdiener JS, Kizer JR. Asocierea markerilor inflamatori, lipidici și minerali cu calcifierea cardiacă la adulții mai în vârstă.Heart. 2016; 102: 1826-1834. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309404CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Massera D, Xu S, Bartz TM, Bortnick AE, Ix JH, Chonchol M, Owens DS, Barasch E, Gardin JM, Gottdiener JS, Robbins JR, Siscovick DS, Kizer JR. Relația dintre densitatea minerală osoasă și calcifierea valvulară și inelară la persoanele în vârstă care locuiesc în comunitate: Studiul de sănătate cardiovasculară.Arch Osteoporos. 2017; 12:52. doi: 10.1007/s11657-017-0347-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15. Dweck MR, Jones C, Joshi NV, Fletcher AM, Richardson H, White A, Marsden M, Pessotto R, Clark JC, Wallace WA, Salter DM, McKillop G, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Evaluarea calcificării și inflamației valvulare prin tomografie cu emisie de pozitroni la pacienții cu stenoză aortică.Circulation. 2012; 125:76-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.051052LinkGoogle Scholar
- 16. Irkle A, Vesey AT, Lewis DY, Skepper JN, Bird JL, Dweck MR, Joshi FR, Gallagher FA, Warburton EA, Bennett MR, Brindle KM, Newby DE, Rudd JH, Davenport AP. Identificarea microcalcificării vasculare active prin tomografie cu emisie de pozitroni cu fluorură de sodiu (18) F. Nat Commun. 2015; 6:7495. doi: 10.1038/ncomms8495CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Blau M, Ganatra R, Bender MA. 18 F-fluorură F pentru imagistica osoasă. semin Nucl Med. 1972; 2:31-37. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18. Dweck MR, Khaw HJ, Sng GK, Luo EL, Baird A, Williams MC, Makiello P, Mirsadraee S, Joshi NV, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Stenoza aortică, ateroscleroza și osul scheletic: există o legătură comună cu calcifierea și inflamația?Eur Heart J. 2013; 34:1567-1574. doi: 10.1093/eurheartj/eht034CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, Jones HA, Clark JC, Antoun N, Johnström P, Davenport AP, Kirkpatrick PJ, Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with -fluorodeoxyglucose positron emission tomography.Circulation. 2002; 105:2708-2711.LinkGoogle Scholar
- 20. Tsimikas S, Lau HK, Han KR, Shortal B, Miller ER, Segev A, Curtiss LK, Witztum JL, Strauss BH. Intervenția coronariană percutanată are ca rezultat creșterea acută a fosfolipidelor oxidate și a lipoproteinei(a): răspunsuri imunologice pe termen scurt și pe termen lung la lipoproteina cu densitate scăzută oxidată.Circulation. 2004; 109:3164-3170. doi: 10.1161/01.CIR.0000130844.01174.55LinkGoogle Scholar
- 21. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M, Detrano R. Cuantificarea calciului din arterele coronare folosind tomografia computerizată ultrarapidă.J Am Coll Cardiol. 1990; 15:827-832. CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Romme EA, Murchison JT, Phang KF, Jansen FH, Rutten EP, Wouters EF, Smeenk FW, Van Beek EJ, Macnee W. Atenuarea osoasă pe CT toracică de rutină se corelează cu densitatea minerală osoasă pe DXA la pacienții cu BPOC. J Bone Miner Res. 2012; 27: 2338-2343. doi: 10.1002/jbmr.1678CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 23. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Hahn RT, Han Y, Hung J, Lang RM, Little SH, Shah DJ, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas JD, Weissman NJ. Recomandări pentru evaluarea neinvazivă a regurgitării valvulare native: un raport al Societății Americane de Ecocardiografie elaborat în colaborare cu Societatea de Rezonanță Magnetică Cardiovasculară.J Am Soc Echocardiogr. 2017; 30:303-371. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24. Carpentier AF, Pellerin M, Fuzellier JF, Relland JY. Calcificare extensivă a anusului valvei mitrale: patologie și management chirurgical.J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111:718-729; discuție 729-730.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25. Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. Calcifierea în stenoza aortică: cheia scheletului. j Am Coll Cardiol. 2015; 66:561-577. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066CrossrefMedlineGoogle Scholar
.