Desogestrel

FarmacodinamicăEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), forma activă a desogestrelului.

Desogestrelul este un promedicament al etonogestrelului (3-ketodesogestrel) și, prin intermediul acestui metabolit activ, are activitate progestogenică, efecte antigonadotrope, activitate androgenică foarte slabă, activitate glucocorticoidă foarte slabă și nicio altă activitate hormonală.

.

Activitate progestogenicăEdit

Desogestrelul este un progestogen sau un agonist al receptorului de progesteron (PR). Este un promedicament inactiv al etonogestrelului, cu o afinitate practic nulă pentru PR propriu-zis (aproximativ 1% din cea a promegestonei). Prin urmare, etonogestrelul este responsabil exclusiv de efectele desogestrelului. Etonogestrelul are aproximativ 150% din afinitatea promegestonei și 300% din afinitatea progesteronului pentru PR. Desogestrelul (prin intermediul etonogestrelului) este un progestogen foarte puternic și inhibă ovulația la doze foarte mici, de ordinul microgramelor mici. Doza minimă eficientă pentru inhibarea ovulației este de 60 μg/zi de desogestrel (singur, nu în combinație cu un estrogen). Cu toate acestea, unele studii în asociere cu estradiol oral au sugerat că pot fi necesare doze mai mari. Desogestrelul și etonogestrelul se numără printre cele mai puternice progestogene disponibile, alături de gestodene și levonorgestrel (care au doze eficiente de inhibare a ovulației de 40 μg/zi și, respectiv, 60 μg/zi). Din punct de vedere clinic, desogestrelul oral este de ordinul a 5.000 de ori mai puternic decât progesteronul micronizat oral (care are o doză eficientă de inhibare a ovulației de peste 300 mg/zi) la om.

Datorită activității sale progestogene, desogestrelul are efecte antiestrogenice funcționale puternice în anumite țesuturi. Antagonizează în mod dependent de doză efectele etinilestradiolului asupra epiteliului vaginal, mucusului cervical și endometrului, cu efecte progestogene marcate care apar la o doză de 60 μg/zi. Există o creștere a temperaturii corporale la unele femei la doza de 30 μg/zi și la toate femeile la 60 μg/zi. Desogestrelul are, de asemenea, efecte antigonadotrope, care se datorează, în mod similar, activității sale progestogene. Efectele contraceptive ale desogestrelului la femei sunt mediate nu numai prin prevenirea ovulației prin efectele sale antigonadotrope, ci și prin efectele sale progestogene și antiestrogenice marcate asupra mucusului cervical și a endometrului.

În afară de activitatea sa progestogenică, desogestrelul are, de asemenea, o anumită activitate hormonală în afara țintei la alți receptori ai hormonilor steroizi (vezi mai jos). Cu toate acestea, aceste activități sunt relativ slabe și se spune că desogestrelul este unul dintre cele mai selective și pure progestative utilizate în contraceptivele orale.

Efecte antigonadotropeEdit

Desogestrelul are efecte antigonadotrope prin intermediul activității sale progestogene, în mod similar cu alte progestative. S-a constatat că reduce nivelul de testosteron cu 15% la femei la o doză de 125 μg/zi. În plus, desogestrelul a fost investigat pe scară largă ca antigonadotropină la doze de 150 până la 300 μg/zi în combinație cu testosteronul în regimurile contraceptive masculine. Un studiu a constatat că desogestrelul de 150 μg/zi și 300 μg/zi singur la bărbați tineri sănătoși a suprimat nivelul hormonului luteinizant (LH) cu aproximativ 35 % și, respectiv, 42 %; nivelul hormonului foliculostimulator (FSH) cu aproximativ 47 % și, respectiv, 55 %; și nivelul testosteronului cu aproximativ 59 % și, respectiv, 68 %. Nivelurile de LH au fost suprimate la maximum de desogestrel în 3 zile, în timp ce au fost necesare 14 zile pentru suprimarea maximă a nivelurilor de FSH și testosteron. Un studiu anterior al acelorași autori a constatat că creșterea dozei de desogestrel de la 300 μg/zi la 450 μg/zi nu a dus la suprimarea suplimentară a concentrațiilor de gonadotropine. Adăugarea unei doze mici de 50 sau 100 mg/săptămână de enantat de testosteron intramuscular după 3 săptămâni a crescut nivelurile de testosteron și a suprimat și mai mult nivelurile de LH și FSH, până la limitele de detecție ale testului (adică până la niveluri nedetectabile sau aproape nedetectabile), atât la grupurile cu desogestrel de 150 μg/zi, cât și la cele cu 300 μg/zi. La încetarea tratamentului, nivelurile de LH, FSH și testosteron au revenit toate la valorile inițiale în decurs de 4 săptămâni.

Activitate androgenicăEdit

Etonogestrelul are aproximativ 20% din afinitatea metribolonei și 50% din afinitatea levonorgestrelului pentru receptorul de androgeni (AR), în timp ce desogestrelul nu are afinitate pentru acest receptor. Metabolitul redus la 5α al etonogestrelului, 5α-dihidroetonogestrel (3-ceto-5α-dihidrodesogestrel), are, de asemenea, o anumită afinitate pentru AR (aproximativ 17% din cea a metribolonei). Desogestrelul (prin intermediul etonogestrelului) are o potență androgenică foarte scăzută, aproximativ 1,9 până la 7,4% din cea a metiltestosteronului în testele pe animale și, prin urmare, este considerat a fi un androgen foarte slab. Deși etonogestrelul are aproximativ aceeași afinitate pentru RA ca și noretisteronul, datorită potenței progestogene relativ crescute și a activității androgenice reduse a etonogestrelului, medicamentul are o selectivitate mult mai mare pentru PR decât pentru RA decât progestativele mai vechi cu 19-nortestosteron, cum ar fi noretisteronul și levonorgestrelul. În schimb, selectivitatea sa pentru PR în raport cu AR este similară cu cea a altor progestative mai noi cu 19-nortestosteron, cum ar fi gestodene și norgestimate. S-a estimat că 150 μg/zi de desogestrel are mai puțin de o șesime din efectul androgenic a 1 mg/zi de noretisteron (acestea fiind doze obișnuite ale medicamentelor utilizate în contraceptivele orale combinate). Studiile clinice cu noretisteron, chiar și la doze foarte mari (de exemplu, 10 până la 60 mg/zi), au observat doar efecte androgenice ușoare la o minoritate de femei, inclusiv acnee, creșterea producției de sebum, hirsutism și o ușoară virilizare a fetușilor de sex feminin.

În concordanță cu activitatea sa androgenică foarte slabă, desogestrelul are efecte minime asupra metabolismului lipidic și a profilului lipidic sanguin, deși pot exista totuși unele modificări semnificative. De asemenea, desogestrelul reduce nivelurile de globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG) cu 50% atunci când este administrat femeilor singure, dar atunci când este combinat cu 30 μg/zi de etinilestradiol, care, dimpotrivă, activează puternic producția de SHBG, se înregistrează o creștere cu 200% a concentrațiilor de SHBG. Desogestrelul poate reduce ușor creșterile induse de etinilestradiol la nivelul SHBG. Cu toate acestea, la dozele utilizate în contraceptivele orale și în combinație cu etinilestradiolul, care are puternice efecte antiandrogenice funcționale datorate în principal creșterii nivelurilor de SHBG, se spune că activitatea androgenică a desogestrelului este, în esență, lipsită de orice relevanță clinică. Într-adevăr, s-a constatat că contraceptivele orale combinate care conțin etinilestradiol și desogestrel reduc semnificativ concentrațiile libere de testosteron și au efecte antiandrogenice globale, reducând semnificativ simptomele acneei și hirsutismului la femeile cu hiperandrogenism.

Activitate glucocorticoidăEdit

Desogestrelul nu are afinitate pentru receptorul glucocorticoidelor, dar etonogestrelul are aproximativ 14% din afinitatea dexametazonei pentru acest receptor. Prin urmare, desogestrelul și etonogestrelul au o activitate glucocorticoidă slabă. La dozele clinice tipice, se spune că activitatea glucocorticoidă a desogestrelului este neglijabilă sau foarte slabă și, prin urmare, nu are relevanță clinică. Cu toate acestea, este totuși posibil să influențeze funcția vasculară, fiind observată o anumită suprareglare a receptorului de trombină cu etonogestrel în celulele musculare netede vasculare in vitro. Acest lucru ar putea, în teorie, să crească coagularea și să contribuie la un risc crescut de tromboembolism venos și ateroscleroză. Afinitatea etonogestrelului pentru receptorul glucocorticoidelor este un produs al substituției metilenice C11, deoarece substituțiile în poziția C11 sunt o caracteristică comună a corticosteroizilor și deoarece levonorgestrelul, care este etonogestrel fără gruparea metilenică C11 (17α-etil-18-metil-19-nortestosteron), are doar 1% din afinitatea dexametazonei pentru receptor și, prin urmare, se consideră că are o activitate glucocorticoidă neglijabilă.

.

.

.

.

.

Alte activitățiEdit

Desogestrelul și etonogestrelul nu au afinitate pentru receptorul estrogenic și, prin urmare, nu au activitate estrogenică. Cu toate acestea, metabolitul 3β-hidroxi-desogestrel are o afinitate slabă pentru receptorul estrogenic (aproximativ 2% din cea a estradiolului), deși semnificația acestui fapt este incertă.

Desogestrelul și etonogestrelul nu au afinitate pentru receptorul mineralocorticoid și, prin urmare, nu au activitate mineralocorticoidă sau antimineralocorticoidă.

Desogestrelul și etonogestrelul prezintă o oarecare, deși slabă, inhibiție a 5α-reductazei (5,7% inhibiție la 0,1 μM, 34,9% inhibiție la 1 μM) și a enzimelor citocromului P450 (de ex, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrelul stimulează proliferarea celulelor de cancer mamar MCF-7 in vitro, o acțiune care este independentă de PR clasici și este în schimb mediată prin intermediul componentei de membrană a receptorului de progesteron-1 (PGRMC1). Anumite alte progestative acționează în mod similar în acest test, în timp ce progesteronul acționează în mod neutru. Nu este clar dacă aceste constatări pot explica riscurile diferite de apariție a cancerului de sân observate cu progesteronul și progestativele în studiile clinice.

FarmacocineticăEdit

Biodisponibilitatea desogestrelului s-a constatat că variază de la 40 la 100%, cu o medie de 76%. Această variabilitate interindividuală semnificativă este comparabilă cu cea a noretisteronului și levonorgestrelului. Concentrațiile maxime ale etonogestrelului apar la aproximativ 1,5 ore după administrarea unei doze, în timp ce concentrațiile de desogestrel sunt foarte scăzute și au dispărut la 3 ore după administrarea unei doze. Nivelurile de etonogestrel în stare de echilibru sunt atinse după aproximativ 8 până la 10 zile de administrare zilnică. Se consideră că acumularea etonogestrelului este legată de inhibarea progresivă a 5α-reductazei și a monooxigenazelor citocromului P450 (de exemplu, CYP3A4). Legarea desogestrelului de proteinele plasmatice este de 99% și se leagă exclusiv de albumină. Etonogestrelul este legat în proporție de 95 până la 98% de proteinele plasmatice. Este legat în proporție de 65 până la 66% de albumină și de 30 până la 32% de SHBG, cu 2 până la 5% liber în circulație. În timp ce desogestrelul nu este legat de SHBG, etonogestrelul are o afinitate relativ mare pentru această proteină plasmatică de 3 până la 15% din cea a dihidrotestosteronului, deși aceasta este considerabil mai mică decât cea a progestativelor înrudite levonorgestrel și gestodene. Nici desogestrelul, nici etonogestrelul nu se leagă de globulina de legare a corticosteroizilor.

Desogestrelul este un promedicament al etonogestrelului (3-ketodesogestrel) și la ingestie este rapid și complet transformat în acest metabolit în intestine și ficat. Hidroxilarea poziției C3 a desogestrelului catalizată de enzime dependente de citocromul P450, având ca intermediari 3α-hidroxidezogestrelul și 3β-hidroxidezogetrelul, urmată de oxidarea grupei hidroxil C3, este responsabilă de transformare. Un procent mic de desogestrel este metabolizat în levonorgestrel, ceea ce implică îndepărtarea grupei metilen C11. În urma metabolizării ulterioare a etonogestrelului, care are loc în principal prin reducerea grupării Δ4-3-ceto (de către 5α- și 5β-reductaze) și hidroxilare (de către monooxigenaze), metabolitul major al desogestrelului este 3α,5α-tetrahidroetonogestrelul. Desogestrelul are un timp de înjumătățire terminal foarte scurt, de aproximativ 1,5 ore, în timp ce etonogestrelul are un timp de înjumătățire de eliminare relativ lung, de aproximativ 21 până la 38 de ore, reflectând natura de promedicament a desogestrelului. Desogestrelul și etonogestrelul sunt eliminate exclusiv sub formă de metaboliți 50% în urină și 35% în fecale.

.