Deficitul de adenozină deaminază (ADA) este o enzimă cheie a căilor de salvare a purinelor, iar deficitul cauzat de mutații în gena ADA duce la una dintre cele mai frecvente cauze de imunodeficiență combinată severă autosomal recesivă (SCID), reprezentând aproximativ 10-15% din cazuri în populațiile de rasă. Absența sau afectarea funcției ADA duce la acumularea metaboliților toxici adenozină, 2’deoxiadenozină și trifosfat de deoxiadenozină (dATP). SCID cu deficit de ADA se caracterizează prin limfocitopenie severă care afectează limfocitele T și B și celulele NK, dar, din cauza naturii omniprezente a enzimei, se observă, de asemenea, manifestări neimunologice, inclusiv deficite de dezvoltare neurologică, surditate neurosenzorială și anomalii scheletice. Incidența deficitului de ADA în Europa este estimată a fi între 1:375.000 și 1:660.000 de nașteri vii . Diagnosticarea precoce a SCID cu deficit de ADA și inițierea tratamentului este esențială în această afecțiune altfel fatală. Opțiunile actuale de tratament includ terapia de substituție enzimatică (ERT), transplantul alogenic de celule stem hematopoietice (HSCT) și terapia genică autologă (GT).
Biochimie
ADA este o enzimă metabolică exprimată omniprezent, deși nivelul de activitate enzimatică variază, cu cele mai ridicate niveluri observate în țesuturile limfoide, în special în timus, creier și tractul gastrointestinal , și este exprimată atât intracelular cât și la suprafața celulară, complexată cu CD26 . Împreună cu purin nucleozidul fosforilază, formează o componentă esențială a căii de salvare a purinelor, responsabilă de dezaminarea ireversibilă a adenozinei și a 2’deoxiadenozinei în inosină și, respectiv, 2’deoxiinosină. Absența sau afectarea funcției duce, în consecință, la acumularea intracelulară și extracelulară a acestor substraturi. Adenozina provine în principal din descompunerea adenozin trifosfatului (ATP) și a ARN-ului, iar 2’dezoxiadenozina din descompunerea ADN-ului. 2’deoxiadenozina inhibă ireversibil enzima S-adenozilhomocisteină (SAH) hidrolază, cauzând acumularea de SAH, care ulterior împiedică procesele de metilare mediate de S-adenozilmetionină necesare pentru diferențierea normală a timocitelor, contribuind probabil la afectarea dezvoltării limfocitelor T evidentă în cazul deficitului de ADA . Absorbția intracelulară crescută de 2’deoxiadenozină, urmată de fosforilarea de către deoxi-citidină kinaza, duce la acumularea de deoxiadenozin trifosfat (dATP), care inhibă ribonucleotid-reductaza, împiedicând sinteza și repararea normală a ADN-ului . Adenozina este o importantă moleculă de semnalizare extracelulară; se consideră că întreruperea acestor căi de semnalizare interferează cu răspunsurile imune normale . Receptorii de adenozină aparțin familiei de receptori cuplați cu proteina G, din care există patru subtipuri (A1, A2A, A2B și A3), care joacă roluri diferite în reglarea fiziologiei celulare normale într-o mare varietate de țesuturi, inclusiv creierul, sistemul cardiovascular și plămânii .
Diagnostic
Diagnosticul deficitului de ADA se stabilește prin teste biochimice și genetice moleculare. Testele biochimice demonstrează o activitate ADA absentă sau foarte redusă (< 1% din normal) și o creștere marcată a metabolitului dATP sau a nucleotidelor dAdo totale (suma dAMP, dADP și dATP) în eritrocite. Activitatea redusă a hidrolazei SAH în eritrocite (< 5% din normal) este, de asemenea, caracteristică . În cazul în care un pacient cu suspiciune de deficit de ADA a avut o transfuzie de sânge recentă, analiza activității ADA poate fi măsurată la părinți, activitatea redusă fiind observată la purtătorii heterozigoți, sau poate fi efectuată pe celule neeritroide, cum ar fi leucocitele. De asemenea, se pot utiliza fibroblaste, dar culturile de fibroblaste nu sunt de obicei ușor disponibile și acest lucru poate întârzia diagnosticul. Diagnosticul genetic molecular se bazează pe identificarea mutațiilor patogene bi-alelice în gena ADA, localizată pe cromozomul 20q12-q13.11 și în care au fost identificate peste 70 de mutații cauzale.
Dezvăluirile de laborator de susținere includ limfocitopenie, cu absența limfocitelor T și B și a celulelor NK și imunoglobuline serice scăzute, deși la începutul copilăriei IgG pot fi normale datorită transferului materno-placentar. Răspunsurile proliferative ale limfocitelor T sunt scăzute sau absente, la fel ca și răspunsurile anticorpilor specifici. S-a demonstrat că nivelul substraturilor metabolice și genotipul se corelează cu severitatea fenotipului clinic .
Manifestări clinice
Sistemul imunitar – efecte la nivel celular
Consecințele dominante ale deficitului de ADA sunt asupra sistemului imunitar, determinând o depleție severă a limfocitelor T și B și a celulelor NK, ceea ce duce la afectarea imunității celulare și umorale. Niveluri ridicate de ADA sunt exprimate în țesuturile limfoide datorită nivelurilor ridicate de reînnoire celulară, în special în timus, ceea ce explică probabil efectele limfocitotoxice severe rezultate în urma deficienței . Mecanismele care stau la baza efectelor dăunătoare asupra sistemului imunitar au fost elucidate prin utilizarea unor modele experimentale cu deficit de ADA. Există efecte pronunțate asupra dezvoltării timocitelor, deși nu se cunoaște cu exactitate stadiul în care are loc acest lucru. Apasov și colab. au demonstrat o apoptoză extinsă în timii modelelor murine ADA(-/-), dar nu și în ganglionii limfatici periferici și în splină, demonstrând efectul dăunător asupra timocitelor în curs de dezvoltare. Apoptoza în timi a fost evidentă cu precădere la joncțiunea cortico-medulară și a afectat în special timocitele dublu pozitive. Limfocitele T periferice au fost, de asemenea, anormale, cu o distribuție aberantă în țesuturile limfoide secundare și cu exprimarea markerilor celulari, precum și cu o semnalizare defectuoasă a limfocitelor T prin TCR . Se crede că combinația atât a acumulării intracelulare de substraturi toxice cât și a semnalizării defectuoase a limfocitelor T contribuie la epuizarea timocitelor în curs de dezvoltare.
Compartimentul limfocitelor B este, de asemenea, afectat în cazul deficitului de ADA, pacienții prezentând o limfocitopenie B severă și hipogammaglobulinemie, deși, spre deosebire de limfocitele T, dezvoltarea timpurie a limfocitelor B nu pare să fie perturbată . Se observă o arhitectură anormală a centrelor germinale splenice, ceea ce sugerează că maturarea antigen-dependentă a limfocitelor B este afectată, iar limfocitele B au prezentat, de asemenea, capacități proliferative reduse, apoptoză crescută și semnalizare afectată la activare . Acest lucru sugerează că este mai probabil ca defectul limfocitelor B să fie legat de o diferențiere deficitară datorată unui defect intrinsec, mai degrabă decât numai din cauza lipsei de ajutor adecvat al limfocitelor T CD4+. O recombinare V(D)J afectată din cauza nivelurilor crescute de dATP poate, de asemenea, să afecteze negativ diversitatea și funcția limfocitelor B .
Sistemul imunitar – manifestări clinice
Ca urmare a imunității celulare și umorale sever defecte, prezentarea tipică a deficitului de ADA apare la începutul vieții cu infecții severe și incapacitate de dezvoltare, iar indivizii afectați vor sucomba în mod normal în primul sau al doilea an de viață fără intervenție. Tabloul clinic al SCID cu deficit de ADA este similar cu cel al altor forme genetice de SCID, fiind caracteristice diareea persistentă, dermatita și infecțiile grave, adesea cauzate de agenți patogeni oportuniști, cum ar fi Pneumocystis jiroveci. Constatările fizice includ absența timusului pe radiografiile toracice și absența țesuturilor limfoide.
Manifestări neimunitare
Natura omniprezentă a ADA înseamnă, de asemenea, că consecințele deficitului nu se limitează la limfocite, fiind observate și multe alte caracteristici sistemice neimunologice, cu impact cunoscut asupra sistemelor nervos, auditiv, scheletic, pulmonar, hepatic și renal, precum și anomalii cognitive și comportamentale. Manifestările non-imunologice au devenit mai evidente în ultimii ani, pe măsură ce supraviețuirea și reconstituirea imunitară se îmbunătățesc în urma transplantului de celule stem, iar conștientizarea și identificarea implicării mai multor sisteme de organe este esențială pentru a permite un management optim în timp util.
Copiii cu deficit de ADA s-au dovedit a prezenta o serie de anomalii comportamentale, inclusiv deficite de atenție, hiperactivitate, agresivitate și probleme sociale, care par să se dezvolte independent de influențele asociate cu HSCT . Nivelurile IQ sunt mai scăzute la copiii cu SCID cu deficit de ADA în comparație cu media populației și în comparație cu copiii cu alte forme de SCID . Nivelurile ridicate ale expresiei ADA găsite în creier , precum și constatarea că scorurile totale ale IQ-ului se corelează cu nivelul de dATP la momentul diagnosticului , susțin și mai mult teoria că afectarea cognitivă este atât o consecință a tulburării metabolice în cazul deficitului de ADA, cât și dependentă de gradul de deficiență.
Pierderea auditivă neurosenzorială bilaterală a fost raportată pentru prima dată la doi pacienți cu deficit de ADA care au fost tratați cu succes cu HSCT. Cauzele structurale și infecțioase au fost excluse și ambii pacienți nu au primit niciun fel de condiționare înainte de HSCT, excluzând acest lucru ca o cauză potențială și implicând defectul metabolic subiacent . La o cohortă de 12 pacienți cu deficit ADA care au fost tratați cu HSCT a fost raportată o prevalență ridicată a hipoacuziei neurosenzoriale bilaterale (58%). În acest studiu, nu s-a constatat nicio relație între surditate și nivelurile de dATP.
Rolul metabolic al adenozinei deaminazei și consecințele acumulării de substraturi toxice în plămâni au fost demonstrate în modele experimentale, șoarecii ADA(-/-)prezentând o inflamație pulmonară severă, cu acumularea de macrofage activate și eozinofile și remodelarea căilor respiratorii, reversibilă la inițierea ERT . Modelele de șoareci au arătat, de asemenea, că expunerea prelungită la concentrații ridicate de adenozină în plămâni, ca urmare a tratamentului cu doze mici de ERT, duce la dezvoltarea fibrozei pulmonare, dar aceste modificări au fost inversate la reducerea nivelurilor de adenozină pulmonară . La pacienții cu deficit de ADA, se observă manifestări pulmonare similare, iar bolile pulmonare neinfecțioase, inclusiv pneumonita și proteinoza pulmonară alveolară (PAP), sunt întâlnite mai frecvent decât în alte forme genetice de SCID . 43,8% dintre pacienții cu SCID cu deficit de ADA au avut PAP într-un studiu care s-a rezolvat rapid (la toți pacienții, cu excepția unuia) după începerea ERT .
Anomalii scheletice, cum ar fi implicarea articulațiilor costocondrale, sunt raportate pe scară largă, posibil legate de un dezechilibru între ligandul factorului nuclear-κB (RANKL) și osteoprotegerina (OPG), perturbând interacțiunea dintre osteoblaste și osteoclaste și formarea osoasă ulterioară, deși anomaliile sunt în principal doar aparente la imagistica radiologică, fără consecințe dismorfice . Efectul metaboliților toxici asupra măduvei osoase poate juca un rol în „autocondiționarea” evidentă în SCID cu deficit de ADA, cu crearea de nișe de celule stem, facilitând grefa de celule stem hematopoietice ale donatorului. Cu toate acestea, anomalii scheletice au fost raportate și în alte imunodeficiențe și nu se observă o corecție completă în urma terapiei, sugerând alți factori implicați în patogeneză.
Implicarea hepatică în deficitul de ADA pare să difere între șoareci și oameni. Modelele murine ADA(-/-) prezintă o degenerare hepatocelulară severă care este fatală în perioada perinatală . În comparație, un grad sever de afectare hepatică nu este în mod normal observat la pacienții cu deficit de ADA, deși există un raport de caz al unui pacient cu SCID cu deficit de ADA care a dezvoltat o insuficiență hepatică rapidă și fatală care nu a putut fi atribuită unei infecții , și un nou-născut cu SCID cu deficit de ADA cu hepatită și hiperbilirubinemie care s-a rezolvat cu ERT . Rapoartele privind afectarea renală în cazul deficitului de ADA includ apariția sclerozei mezangiale constatată la 7/8 autopsii ale pacienților cu deficit de ADA, 6/8 dintre aceștia prezentând, de asemenea, scleroză corticală a glandelor suprarenale . Sindromul uremic hemolitic uremic atipic a fost raportat la 4 pacienți cu deficit de ADA, 2 dintre aceștia recuperându-se cu insuficiență renală ușoară sau fără insuficiență renală reziduală în urma unui tratament de susținere și a inițierii ERT . Dermatofibrosarcomul protuberant este o tumoră cutanată malignă rară, despre care s-a raportat că apare cu o frecvență mai mare la pacienții cu deficit de ADA, dar mecanismul care stă la baza acestui fapt nu este clar .
În timp ce deficitul de ADA este acceptat pe scară largă ca fiind o tulburare metabolică sistemică, este important să se ia în considerare faptul că anumite manifestări sistemice au fost raportate doar la un număr mic de pacienți. Este posibil să fie implicați și alți factori care contribuie, cum ar fi agenții infecțioși, și sunt necesare investigații suplimentare privind patogeneza care stă la baza acestor manifestări. Cu toate acestea, conștientizarea implicării multiorganice este esențială pentru îngrijirea optimă a pacienților.
Deficiența ADA cu debut parțial și tardiv
Există o eterogenitate în fenotipul deficienței ADA, aproximativ 15-20% dintre pacienți prezentând un „debut clinic întârziat”, care se prezintă cu o imunodeficiență combinată mai puțin severă, dar care se înrăutățește treptat, mai târziu în viață, de obicei în primul deceniu, dar ocazional la vârsta adultă . Manifestările clinice în acest grup cu „debut întârziat” includ infecții recurente, dar mai puțin severe, care afectează în special tractul sinopulmonar. De asemenea, apar infecții virale cu virusul papiloma . Pot apărea, de asemenea, autoimunitate, alergie și niveluri ridicate de IgE . Din cauza acestui spectru de fenotipuri clinice, este important să se ia în considerare diagnosticul de deficit de ADA la persoanele în vârstă, deoarece întârzierea recunoașterii duce la deteriorarea funcției imunologice și la dezvoltarea de sechele ireversibile ale infecțiilor recurente și cronice. Screeningul a identificat, de asemenea, persoane asimptomatice care au o activitate ADA foarte scăzută sau absentă în eritrocite, dar niveluri mai mari de activitate ADA (2%-50% din normal) în celulele nucleate, așa-numita „deficiență ADA parțială” . Acești pacienți au o funcție imunitară aparent normală și o speranță de viață, deși în prezent nu sunt disponibile date de urmărire pe termen lung pentru a confirma acest lucru.
Management
În comparație cu alte forme de SCID, managementul deficitului de ADA include mai multe opțiuni; ERT, HSCT alogenă și GT autologă, dintre care doar ultimele două sunt curative.
ERT cu adenozin deaminază conjugată cu polietilenglicol (PEG-ADA) este singura opțiune terapeutică care nu este definitivă în ceea ce privește corecția bolii, dar care permite eliminarea sistemică sau „detoxifierea” substraturilor metabolice toxice. ERT este o opțiune în cazul în care nu există un donator de HSCT adecvat sau dacă există contraindicații pentru HSCT; cu toate acestea, ERT pe termen lung este asociată cu o reconstituire imunitară suboptimală . Alte limitări ale ERT includ lipsa de disponibilitate în unele țări, costul ridicat și faptul că este necesar un tratament pe toată durata vieții. Este, de asemenea, o opțiune pe termen scurt utilizată ca o punte de stabilizare pentru HSCT sau GT pentru a îmbunătăți funcția imunitară endogenă și pentru a ajuta la recuperarea după infecții sau în cazul proteinozei alveolare pulmonare pentru a optimiza starea clinică înainte de terapia definitivă. Utilizarea ERT și momentul întreruperii acesteia înainte de HSCT alogenă trebuie analizate cu atenție, deoarece îmbunătățirea imunității receptorului prezintă un risc potențial crescut de respingere a grefei, dar întreruperea ERT supune pacientul la un risc semnificativ crescut de infecție. În mod interesant, Hassan et al. nu au arătat nicio diferență în ceea ce privește rezultatul supraviețuirii între pacienții care au primit și cei care nu au primit ERT cu ≥ 3 luni înainte de HSCT, dar majoritatea grupului care a primit ERT a continuat să facă transplanturi cu donator neînrudit/donator neînrudit necorespunzător (MUD/MMUD) sau cu donator haploidentic . ERT poate fi continuată timp de o lună după GT, sau până la momentul perfuziei, pentru a menține niveluri scăzute de metaboliți toxici pentru a facilita grefarea celulelor corectate genetic .
În mod tradițional, HSCT a fost tratamentul de elecție pentru SCID cu deficit de ADA, de obicei efectuat cât mai curând posibil după diagnosticare pentru a minimiza timpul expus la niveluri ridicate de metaboliți toxici și înainte de dobândirea infecțiilor. În cel mai amplu studiu de până acum care a examinat rezultatul a 106 pacienți cu SCID cu deficit de ADA după HSCT, HSCT mai devreme a fost asociat cu o supraviețuire generală mai bună, dar acest lucru nu a atins semnificația statistică, posibil din cauza numărului mai mic de pacienți din grupurile mai în vârstă . Se observă un rezultat general superior în urma HSCT cu ajutorul donatorilor de frați și surori compatibili (MSD/MFD) în comparație cu MUD și donatorii haploidentici (86% și 81% față de 66% și, respectiv, 43%) . Acest lucru poate fi legat de disponibilitatea mai rapidă a donatorilor de frați și surori sau de familie, ceea ce poate duce la o stare clinică mai bună înainte de HSCT. HSCT MSD și MFD sunt, de asemenea, efectuate de obicei fără seroterapie, ceea ce are un impact pozitiv asupra ratei de recuperare a limfocitelor T și de eliminare a infecțiilor virale la acești pacienți. Rezultatul este, de asemenea, semnificativ mai bun în cazul HSCT fără condiționare în comparație cu condiționarea mieloablativă, deși lipsa condiționării poate, de asemenea, să afecteze grefarea, în special în cazul donatorilor haploidentici . HSCT necondiționat care utilizează un MSD sau MFD este asociat cu o reconstituire imunitară celulară și umorală reușită, deși rezultatul pe termen lung al stării imunitare este necunoscut și este necesară o monitorizare suplimentară . Acest lucru este în contradicție cu alte forme de SCID și este posibil ca efectele toxice locale ale deficitului de ADA asupra măduvei să acționeze ca o „autocondiționare” și să permită grefarea celulelor stem ale donatorului în absența chimioterapiei. Pacienții care supraviețuiesc HSCT par să se descurce bine în ceea ce privește reconstituirea imunitară, indiferent de tipul de donator utilizat, majoritatea pacienților obținând o recuperare celulară și umorală completă, sunt capabili să dea răspunsuri vaccinale și nu necesită înlocuirea imunoglobulinei . În schimb, doar aproximativ 50% dintre pacienții cu ERT pe termen lung sunt capabili să întrerupă terapia de înlocuire a imunoglobulinei.
Mai puțin de 25% dintre pacienții cu SCID cu deficit de ADA au la dispoziție un MSD sau MFD, iar în astfel de situații GT s-a impus ca opțiune terapeutică acceptată. În urma dezvoltării inițiale în urmă cu mai bine de 20 de ani , GT pentru SCID cu deficit de ADA a devenit o piatră de hotar în progresul medical, fiind primul vector retroviral de celule stem ex vivo GT (Strimvelis™) licențiat de Uniunea Europeană (UE) . Abordările inițiale, înainte de dezvoltarea Strimvelis™, au utilizat măduva osoasă sau sângele din cordonul ombilical fără condiționare pregătitoare, dar au dus la o producție inadecvată de ADA, iar pacienții au avut nevoie de ERT continuă. Îmbunătățirea metodelor de transfer de gene și introducerea condiționării nemiloablative cu doze mici de busulfan înainte de perfuzie pentru a face loc pentru celulele transfectate au dus la o reconstituire imunitară eficientă și, până în prezent, nu au fost raportate cazuri de mutageneză genotoxică de inserție , în contradicție cu alte imunodeficiențe primare tratate prin terapie genică folosind vectori retrovirali . Cel mai mare raport realizat până în prezent de Cicalese et al. cu privire la 18 pacienți cu ADA-SCID tratați cu GT, cu o urmărire mediană de 6,9 ani, a raportat o supraviețuire de 100% fără transformări leucemice, o rată redusă de infecții și o reconstituire robustă a limfocitelor T și, ulterior, a limfocitelor B, deși procentul de celule mieloide corectate genetic a fost mult mai mic . Avantajele GT includ absența riscului de boală grefă contra gazdă și inițierea mai rapidă a terapiei în comparație cu cea implicată de căutarea unui donator atunci când nu este disponibil un MSD sau MFD. Cu toate acestea, rezultatele pe termen lung nu sunt încă cunoscute și este necesară o monitorizare suplimentară pentru a permite o mai bună înțelegere a riscurilor asociate cu GT în comparație cu HSCT alogenic sau cu ERT pe termen lung. Deși GT care utilizează vectori gamma-retrovirali a demonstrat până în prezent un profil de siguranță excelent, au fost raportate recent noi evoluții care utilizează GT mediată de vectori lentivirali, care valorifică potențialul de a transduce atât celulele care nu se divid, cât și cele care se divid, și care prezintă rezultate promițătoare în ceea ce privește atât eficacitatea clinică, cât și siguranța.
Rezultatul pe termen lung
Transplantul care utilizează un MSD sau MFD fără condiționare la scurt timp după diagnosticare este asociat cu un rezultat bun în ceea ce privește supraviețuirea și recuperarea CD3+ în primul an după HSCT , dar se cunosc puține lucruri despre rezultatul pe termen lung și calitatea reconstituirii imunitare a pacienților cu SCID cu deficit de ADA. Aplicarea extinsă a screeningului nou-născuților pentru SCID ar putea contribui la îmbunătățirea rezultatelor în plus în viitor, permițând identificarea sugarilor cu SCID (de toate cauzele genetice) înainte de apariția infecțiilor și a altor complicații, utilizând detectarea cercurilor de excizie a receptorilor de celule T (TREC). TREC-urile sunt bucăți de ADN excizate în timpul dezvoltării receptorului de celule T și reprezintă o măsură precisă a producției timice. Pacienții cu SCID au un număr semnificativ diminuat de TRECs care pot fi detectați cu ajutorul spotului de sânge uscat al nou-născutului . Un diagnostic mai timpuriu și o povară redusă a complicațiilor permit o intervenție mai promptă și un rezultat îmbunătățit, deoarece studiile indică faptul că frații diagnosticați pe baza unui istoric familial cunoscut au o supraviețuire semnificativ mai bună . În ciuda perspectivelor pozitive în ceea ce privește reconstituirea imunitară după HSCT, așa cum au raportat Hassan et al., perioada de urmărire în acest studiu a fost de maximum 27,6 ani (mediana 6,5 ani) , iar datele de urmărire mai lungi sunt necesare pentru a continua să se evalueze permanența imunității limfocitelor T, deoarece datele inițiale sugerează că timopoieza este limitată în cazul HSCT necondiționate MFD/MSD, ceea ce poate duce la o eventuală epuizare a repertoriului de limfocite T . Perspectivele GT ca opțiune terapeutică sunt, de asemenea, promițătoare; în special odată cu dezvoltarea unor vectori perfecționați și a tehnologiei de editare genetică, dar este necesară o monitorizare suplimentară pe termen lung. De asemenea, are loc o dezvoltare în ceea ce privește îmbunătățirea PEG-ADA, cu un studiu clinic în curs de desfășurare care utilizează o enzimă sursă recombinantă ca alternativă la secvențele bovine utilizate în prezent. Deși nu au fost efectuate studii prospective de amploare care să examineze rezultatul defectelor neimunologice în urma tratamentului definitiv, rapoarte retrospective de mică amploare sugerează că defectele neurologice, comportamentale și audiologice nu sunt corectate. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina dacă factori precum tipul de donator și regimul de condiționare sau tipul de tratament influențează rezultatele în aceste domenii. De asemenea, este nevoie de o mai bună înțelegere a patogenezei de bază implicate în manifestările sistemice neimune pentru a permite o investigare și un management optim, precum și pentru a descifra pe deplin între efectele metabolice ale deficitului de ADA și efectele provocate de agenții infecțioși.