Complemente scăzute și un titru ridicat de anticorpi anti-Sm antibody as predictors of histopathologically proved silent lupus nephritis without abnormal urinalysis in patients with systemic lupus erythematosus

Cursul clinic al pacienților cu și fără LN

Creșterea nivelului creatininei serice nu a fost observată la niciun pacient din ambele grupuri în decurs de 5 ani după biopsia renală. Cu toate acestea, dintre cei 32 de pacienți din grupul SLN care au fost observați timp de cel puțin 1 an după biopsia renală, 6 (19%) au prezentat următoarele analize urinare anormale: doar proteinurie (4 pacienți), doar hematurie microscopică (1 pacient) și ambele constatări urinare (1 pacient). Clasificarea histopatologică (clasa ISN/RPS) a acestor șase pacienți la momentul diagnosticului de SLN a fost următoarea: clasa I, unul; clasa III, unul; clasa IV, unul; clasa V, trei.

Discuție

Studiul nostru este primul care analizează factorii predictivi pentru SLN la pacienții cu LES fără analize de urină anormale sau insuficiență renală înainte de biopsia renală. În mod surprinzător, SLN a fost observat la 75% dintre pacienți. Dintre pacienții cu SLN, 72% au fost clasificați în clasa I sau II ISN/RPS, în timp ce 17% au fost clasificați în clasa III sau IV. Titlurile scăzute de CH50 și C3 și un titlu ridicat de anticorpi anti-Sm au fost determinate ca fiind factori predictivi de SLN. În ceea ce privește hipocomplementaemia, titlurile cut-off pentru CH50 (33 U/ml; valoare normală 31,6-57,6) și C3 (65 mg/dl; valoare normală 65-135) au fost similare cu limitele inferioare ale intervalelor lor normale respective. Prin urmare, este foarte probabil ca LN să fie deja prezentă în stadiul incipient al titlurilor scăzute de complement, chiar și în absența unor analize de urină anormale. În rapoartele anterioare privind SLN și hipocomplementaemia, Wakasugi et al. au raportat că un titlu scăzut de C3 (valoare limită 55 mg/dl) a fost un factor de predicție a SLN de clasa III sau IV ISN/RPS (sensibilitate 85%, specificitate 58%). În plus, Wada et al. au raportat că pacienții cu nefrită manifestă au prezentat atât o creștere persistentă a anticorpilor anti-dsDNA, cât și o hipocomplementare persistentă timp de cel puțin 24 de luni înainte de debutul nefritei manifeste. Studiul nostru și aceste rapoarte indică faptul că titlurile scăzute de CH50 și C3 sunt predictori clari ai SLN, iar severitatea SLN crește odată cu titlurile mai scăzute de complement și cu o durată mai lungă a hipocomplementamemiei. Aceste constatări pot fi explicate prin patologia primară în LN, care este nefrita imuno-complexă. Cu toate acestea, studiul nostru relevă faptul notabil că SLN a fost observată atunci când componentele complementului au fost prezente la limita inferioară a intervalului lor clinic normal. Prin urmare, titlurile scăzute de CH50 și C3 sunt considerate predictori extrem de utili ai SLN.

În acest studiu am arătat pentru prima dată că pacienții cu SLN au un titlu semnificativ mai mare de anticorpi anti-Sm decât cei fără SLN. Anticorpii anti-Sm sunt anticorpi împotriva proteinelor nucleare non-histonice; antigenele corespunzătoare sunt RNP-uri nucleare mici legate de splicingul ARNm (U1, U2, U4/U6 și U5RNP) . Acești anticorpi sunt observați la 5-30% dintre pacienții cu LES și sunt incluși ca un criteriu imunologic seric în schema de clasificare datorită specificității lor ridicate . Semnificația clinică a anticorpilor anti-Sm constă în faptul că prezența lor la pacienții cu LES se pare că este asociată cu afectarea SNC. Mai mult decât atât, multe rapoarte au afirmat că anticorpii anti-Sm, împreună cu anticorpii anti-dsDNA, sunt exprimați la o rată ridicată la pacienții cu LES cu LN . Deși niciun studiu nu a investigat relația dintre SLN și anticorpii anti-Sm, s-a constatat că anticorpii anti-Sm sunt asociați cu boala renală cu debut tardiv . Un raport a prezentat o comparație a pacienților care au dezvoltat LN >5 ani după diagnosticul de LES cu cei care au dezvoltat LN în termen de 5 ani, dar nu a observat diferențe semnificative în ceea ce privește frecvența exprimării anticorpilor anti-Sm sau anti-dsDNA . Unele rapoarte au indicat că anticorpii anti-C1q sunt frecvent exprimați la pacienții cu SLN și că complexul imunitar anticorp anti-C1q-C1q este implicat în stadiul incipient al apariției LN ; cu toate acestea, nu am investigat această asociere în studiul nostru.

Predictorii SLN pot fi utilizați ca criterii pentru a decide dacă trebuie efectuată o biopsie renală pentru detectarea precoce a LN. Activitatea complementului și anticorpii anti-Sm pot fi confirmați cu un test de sânge extrem de simplu, permițând astfel inferența debutului LN din testele de sânge regulate efectuate în ambulatoriu. În plus, LN poate fi, de asemenea, prezis la pacienții cu LES atunci când o biopsie renală este dificilă, cum ar fi la pacienții vârstnici, atunci când nu se oferă consimțământul, la pacienții cu leziuni ale SNC sau hemoragii și la pacienții cu insuficiență circulatorie sau respiratorie. Pe baza celor de mai sus, predictorii SLN sunt considerați utili pentru a decide momentul biopsiei renale și pentru a determina strategia de tratament.

În observațiile pe termen lung ale SLN, se raportează că supraviețuirea și prognosticul renal sunt mai favorabile decât în cazurile de SLN manifestă. Gonzalez-Crespo et al. au raportat că rata de supraviețuire renală la 51 de luni este de 98%, în timp ce rata de supraviețuire pentru pacienții cu GN proliferativă difuză este de 90%. Cu toate acestea, în acest studiu, chiar și după administrarea de doze medii spre mari de corticosteroizi la mai mult de jumătate dintre pacienți, au fost observate rezultate anormale la analizele de urină la 22 dintre cei 211 (10,4%) pacienți în timpul unei perioade medii de observație de 51 de luni, 5 pacienți dezvoltând în cele din urmă insuficiență renală în stadiu terminal. Rezultate histopatologice exacerbate au fost, de asemenea, observate la 8 dintre cei 47 de pacienți care au fost supuși unei biopsii repetate. Mai mult, un alt studiu a raportat rezultate anormale ale analizelor de urină și/sau insuficiență renală la 25,8% dintre pacienții cu SLN la o durată medie de 58 de luni după biopsia renală cu administrare de prednisolon de 40-60 mg/zi . Prin urmare, este necesar să se analizeze supraviețuirea renală în SLN timp de >5 ani și să se stabilească bazele acestei terapii.

Studiul nostru are câteva limitări. În primul rând, este un studiu observațional retrospectiv. În al doilea rând, biopsiile renale au fost efectuate doar pentru 182 din cei 449 de pacienți cu LES, rezultând astfel o distorsiune de selecție a pacienților. În al treilea rând, ∼30% dintre cei 48 de pacienți examinați luau corticosteroizi și/sau imunosupresoare la momentul biopsiei renale, ceea ce ar fi putut ascunde constatările clinice rezultate din LN. În al patrulea rând, microalbuminuria nu a fost examinată în studiul nostru. Motivele pentru aceasta au fost că studiul nostru a fost efectuat în cadrul practicii clinice și că măsurarea cantitativă a excreției de albumină în urină la pacienții non-diabetici nu era acoperită de asigurarea medicală japoneză. În unele rapoarte de SLN, implicarea clinică renală a fost definită ca >300-500 mg/zi de proteinurie . Din aceste motive, am definit implicarea renală clinică ca fiind proteinurie evidentă diagnosticată la pacienții cu ≥1+ la testul dipstick de urină și cu ≥300 mg/zi de proteinurie. În al cincilea rând, studiul nostru nu a inclus anticorpul anti-C1q și biomarkerii urinari, cum ar fi TNF-like TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), CD4 T cell și CD8 T cell . În ciuda limitărilor studiului nostru, credem că acesta are valoare în dezvoltarea diagnosticului LN, deoarece limitările menționate mai sus sunt adesea dificil de evitat în cercetarea clinică care implică patologii relativ rare, cum ar fi LN.

Concluzie

Diagnosticarea SLN este extrem de dificilă din cauza lipsei simptomelor clinice și a rezultatelor examinării. Cu toate acestea, unele cazuri de SLN implică GN proliferativă, cum ar fi ISN/RPS clasa III sau IV, cu disfuncție renală care progresează pe termen lung în unele cazuri. Constatările studiului nostru sugerează că LN este prezentă la o rată ridicată la pacienții cu LES cu titluri scăzute de CH50 și C3 și un titlu ridicat de anticorpi anti-Sm, inclusiv la cei fără analize de urină anormale sau insuficiență renală. Având în vedere cele de mai sus, posibilitatea prezenței LN este considerată extrem de ridicată atunci când concentrația CH50 este <33 U/ml și anticorpii anti-Sm sunt prezenți la >9 U/ml. În astfel de cazuri, se recomandă insistent efectuarea unei biopsii renale. Utilizarea acestor indicatori permite detectarea și tratamentul precoce al LN, ceea ce ar trebui să ducă la îmbunătățirea supraviețuirii renale și a prognosticului pentru pacienții cu LES.

Recunoștințe

Autorii mulțumesc tuturor membrilor personalului medical de la instituțiile asociate pentru furnizarea datelor.

Finanțare : Această lucrare a fost susținută parțial de un grant de cercetare pentru ajutor pentru cercetare științifică de către Ministerul Sănătății, Muncii și Protecției Sociale din Japonia, Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei din Japonia și Universitatea de Sănătate Ocupațională și de Mediu, Japonia.

Declarație de confidențialitate : Y.T. a primit onorarii de consultanță, onorarii pentru discursuri și/sau onorarii de la Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chugai Pharma, Eisai Pharma, Pfizer, Abbott Immunology Pharma, Daiichi-Sankyo, Janssen Pharma, Astra-Zeneca, Takeda Industrial Pharma, Astellas Pharma, Asahi-kasei Pharma și GlaxoSmithKline și a primit sprijin pentru cercetare de la Mitsubishi-Tanabe Pharma, Bristol-Myers Squibb, Takeda Industrial Pharma, MSD, Astellas Pharma, Eisai Pharma, Chugai Pharma, Pfizer și Daiichi-Sankyo. Toți ceilalți autori au declarat că nu există conflicte de interese.

,

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

.

,

,

, vol.

pg.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

J

, et al.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

,

,

,

, et al.

,

,

, vol. I, nr. 1.

(pg.

–

)

,

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,