FARMACOLOGIE CLINICĂ
GnRH induce producerea și eliberarea hormonului luteinizant (LH) și a hormonului de stimulare a foliculului (FSH) de către celulele gonadotrofe din hipofiza anterioară. Datorită unui feedback pozitiv de estradiol (E2) la mijlocul ciclului, eliberarea GnRH este îmbunătățită, ceea ce duce la o creștere a LH. Acest val de LH induce ovulația foliculului dominant, reluarea meiozei ovocitelor și, ulterior, luteinizarea, după cum indică creșterea nivelului de progesteron.
Cetrotide® concurează cu GnRH natural pentru legarea la receptorii membranari de pe celulele hipofizare și, astfel, controlează eliberarea de LH și FSH într-o manieră dependentă de doză. Debutul suprimării LH este de aproximativo oră cu doza de 3 mg și de două ore cu doza de 0,25 mg. Această supresie este menținută prin tratament continuu și există un efect mai pronunțat asupra LH decât asupra FSH. O eliberare inițială de gonadotropine endogene nu a fost detectată cu Cetrotide®, ceea ce este în concordanță cu un efect antagonist.
Efectele Cetrotide® asupra LH și FSH sunt reversibiledupă întreruperea tratamentului. La femei, Cetrotide® întârzie creșterea LH,și, în consecință, ovulația, într-un mod dependent de doză. Nivelurile FSH nu sunt afectate la dozele utilizate în timpul stimulării ovariene controlate. După o singură doză de 3 mg de Cetrotide®, a fost stabilită o durată de acțiune de cel puțin 4 zile. S-a demonstrat că o doză de Cetrotide® de 0,25 mg la fiecare 24 de ore menține efectul.
Farmacocinetică
Parametrii farmacocinetici ai dozelor unice și multiple de Cetrotide® (acetat injectabil de cetrorelix) la subiecți adulți sănătoși de sex feminin sunt rezumați în tabelul 1.
Tabelul 1: Parametrii farmacocinetici ai Cetrotide®după administrarea unică de 3 mg sau unică și multiplă de 0,25 mg (zilnic timp de 14 zile)pe cale subcutanată (sc).
| Doză unică 3 mg | Doză unică 0,25 mg | Doză multiplă 0.25 mg | ||
| Nr. de subiecți | 12 | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2.4-48.8) | 20.6 (4.1-179.3) | |
| Cmax | 28.5 (22.5-36.2) | 4.97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) | |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36,7-54,2) | |
| * CL | 1,28‡ | |||
| Vz | 1.16‡ | |||
| tmax Timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime observate t½ Timpul de înjumătățire prin eliminare Cmax Concentrația plasmatică maximă; doza multiplă Css, max AUC Aria sub curbă; AUC0-inf doză unică, AUCt doză multiplă CL Clearance plasmatică totală Vz Volumul de distribuție Media geometrică (95% CIln), *media aritmetică, † mediană (min-max) ‡ Pe baza administrării iv (n=6, studiu separat 0013) |
||||
Absorbție
Cetrotide® se absoarbe rapid în urma unei injecții subcutanate, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la aproximativ una saudouă ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a Cetrotide®în urma administrării subcutanate la subiecți sănătoși de sex feminin este de 85%.
Distribuție
Volumul de distribuție al Cetrotide®în urma administrării unei singure doze intravenoase de 3 mg este de aproximativ 1 l/kg. Legarea in vitro a proteinelor în plasma umană este de 86%.
Concentrațiile de Cetrotide® în lichidul folicular și în plasmăau fost similare în ziua recoltării ovocitelor la pacientele supuse stimulării voluntare controlate. În urma administrării subcutanate de Cetrotide® 0,25 mg și 3 mg, concentrațiile plasmatice de cetrorelix au fost sub sau în intervalul limitei inferioare de cuantificare în ziua recoltării ovocitelor și a embriotransferului.
Metabolism
După administrarea subcutanată a 10 mg de Cetrotide® lafemei și bărbați, Cetrotide® și cantități mici de peptide (1-9), (1-7), (1-6) și (1-4) au fost găsite în probele biliare în decurs de 24 de ore.
În studiile in vitro, Cetrotide® a fost stabil față de metabolismul de fază I și de fază II. Cetrotide® a fost transformat de peptidaze, iar peptida(1-4) a fost metabolitul predominant.
Excreție
În urma administrării subcutanate a 10 mg de cetrorelix la bărbați și femei, în urină s-a detectat numai cetrorelix neschimbat. În 24 de ore, cetrorelix și cantități mici de peptide (1-9), (1-7), (1-6) și (1-4) au fost găsite în probele biliare. 2-4% din doză a fost eliminată în urină sub formă de cetrorelix neschimbat, în timp ce 5-10% a fost eliminat sub formă de cetrorelix și cei patru metaboliți în bilă. Prin urmare, doar 7-14% din doza totală a fost recuperată ca cetrorelix neschimbat și metaboliți în urină și bilă până la 24 de ore. Este posibil ca porțiunea rămasă din doză să nu fi fost recuperată deoarece bila și urina nu au fost colectate pentru o perioadă mai lungă de timp.
Populații speciale
Nu s-au efectuat investigații farmacocinetice nici la subiecți cu insuficiență a funcției renale sau hepatice, nici la vârstnici, nici la copii (vezi pct. PRECAUȚII).
Nu au fost determinate diferențele farmacocinetice la diferite rase.
Nu există dovezi de diferențe în ceea ce privește parametrii farmacocinetici pentru Cetrotide® între subiecții sănătoși și pacientele supuse stimulării ovariene controlate.
Interacțiuni medicamentoase
Nu au fost efectuate studii formale de interacțiune medicament-medicament cu Cetrotide® (vezi pct. PRECAUȚII).
Studii clinice
Șapte sute treizeci și doi (732) de pacienți au fost tratați cuCetrotide® (acetat de cetrorelix pentru injectare) în cinci studii clinice (două studii de stabilire a dozei de fază 2 și trei studii de fază 3). Populația studiului clinic a fost formată dinCaucazieni (95,5%) și negri, asiatici, arabi și alții (4,5%). Femeile aveau vârste cuprinse între 19 și 40 de ani (media: 32 de ani). Studiile au exclus subiecții cu sindromul ovarelor polichistice (PCOS), subiecții cu rezervă ovariană scăzută sau fără rezervă ovariană șisubiecții cu endometrioză în stadiul III-IV.
În aceste studii clinice au fost investigate două regimuri de dozare, fie o singură doză pe ciclu de tratament, fie doze multiple. În studiile din faza 2, o singură doză de 3 mg a fost stabilită ca fiind doza minimă eficace pentru inhibarea creșterilor premature de LH cu o perioadă de protecție de cel puțin 4 zile. Atunci când Cetrotide® este administrat într-un regim multidoză, 0,25 mga fost stabilită ca fiind doza minimă eficientă. Amploarea și durata supresiei LH este dependentă de doză.
În programul de fază 3, eficacitatea regimului cu o singură doză de 3 mg de Cetrotide® și a regimului cu doze multiple de 0,25 mg de Cetrotide® a fost stabilită separat în două studii clinice adecvate și bine controlateutilizând comparatori activi. Un al treilea studiu clinic necomparativ a evaluat doar schema de doze multiple de 0,25 mg de Cetrotide®. Tratamentul de stimulare ovariană cu FSH recombinant sau gonadotropină umană menopauzală (hMG) a fostinițiat în ziua 2 sau 3 a unui ciclu menstrual normal. Doza de gonadotropine a fostadministrată în funcție de dispoziția și răspunsul fiecărei paciente în parte.
În studiul cu regim de doză unică, Cetrotide®3 mg a fostadministrat în ziua stimulării ovariene controlate, atunci când s-au obținut niveluri adecvate de estradiol (400 pg/mL), de obicei în ziua 7 (intervalul zi5-12).Dacă hCG nu a fost administrată în termen de 4 zile de la administrarea dozei de 3 mg de Cetrotide®, atunci0,25 mg de Cetrotide® a fost administrat zilnic începând cu 96 de ore după injecția de 3 mginjecție până în ziua administrării hCG inclusiv.
În cele două studii cu regim cu doze multiple, Cetrotide®0,25 mg a fost început în ziua5 sau 6 a COS. Atât gonadotropinele, cât și Cetrotide® au fostcontinuate zilnic (regim cu doze multiple) până la injectareagonadotropinei corionice umane (hCG).
Apoi s-a efectuat ulterior prelevarea de ovocite (OPU) urmată de fertilizare in vitro (FIV) sau injectarea intracitoplasmatică de spermatozoizi (ICSI), precum și transferul de embrioni(ET). Rezultatele pentru Cetrotide® sunt rezumate mai jos în tabelul 2.
Tabelul 2: Rezultatele studiilor clinice de fază 3 cuCetrotide®(acetat de cetrorelix injectabil) 3 mg în regim de doză unică (sd)și 0,25 mg în regim de doză multiplă (md)
| Parametru | Cetrotide® 3 mg (sd, studiu comparativ activ) | Cetrotide® 0,25 mg (sd, studiu comparativ activ) | Cetrotide® 0,25 mg (sd, studiu comparativ activ) | .25 mg (md, studiu comparator activ) | Cetrotide® 0,25 mg (md, studiu necomparat) |
| Nr. de subiecți | 115 | 159 | 303 | ||
| hCG administrată | 98,3 | 96,2 | 96,0 | ||
| Recoltare de ovocite | 98.3 | 94,3 | 93,1 | ||
| LH-surge (LH ≥ 10 U/L și P* ≥ 1 ng/mL) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 | ||
| Serum E2 în ziua hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
||
| Serum LH în ziua hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) | ||
| Nr. de foliculi ≥ 11 mm la zi hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 | ||
| Nr. de ovocite: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 | ||
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 | ||
| Taxa de fertilizare: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 | ||
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 | ||
| Nr. de embrioni transferați¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 | ||
| Rata de sarcină clinică | |||||
| pe încercare | 22,6 | 20.8 | 19,8 | ||
| pe subiect cu ET | 26,3 | 24,1 | 23.3 | ||
| * Progesteron † După inițierea tratamentului cu Cetrotide® ‡ Valori matinale § Mediana cu percentilele 5 – 95 Mediana ± deviația standard |
|||||
În plus față de FIV și ICSI, a fost obținută o sarcinădupă inseminarea intrauterină. În cele cinci studii clinice de fază 2 și de fază 3, au fost raportate 184 de sarcini dintr-un total de 732 de paciente(inclusiv 21 de sarcini în urma înlocuirii embrionilor decongelați).
În cadrul schemei de 3 mg, 9 paciente au primit o doză suplimentară de 0,25 mg de Cetrotide® și alte două paciente au primit două doze suplimentare de 0,25 mg de Cetrotide®. Numărul mediu de zile de tratament cu doze multiple de Cetrotide® a fost de 5 (intervalul 1-15) în ambele studii.
Nu au fost raportate reacții alergice legate de medicament din aceste studii clinice.
.