- Citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi sau ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) este un mecanism critic care stă la baza eficacității clinice a anticorpilor terapeutici anticancer;
- Exocitoza granulelor este un mecanism major în citotoxicitatea mediată celulară dependentă de anticorpi sau ADCC
- Stimularea receptorului Fc (FcR) de către celulele NK umane activate stimulează expresia ligandului Fas pe celulele NK facilitează uciderea celulelor canceroase purtătoare de Fas.
În ultimele decenii, citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi sau ADCC a fost identificată ca fiind unul dintre mecanismele critice care stau la baza eficacității clinice a anticorpilor terapeutici anticancer. ADCC este un răspuns imunitar înnăscut mediat de celule. Este un mecanism efector cheie prin care anticorpii terapeutici direcționați împotriva țintelor de suprafață celulară de pe celulele canceroase își exercită efectul clinic.
Procesul este mediat prin intermediul celulelor efectoare ale sistemului imunitar purtătoare de receptori Fc și iC3b, inclusiv celulele ucigașe naturale (NK), monocitele, macrofagele și eozinofilele.
Celele NK sunt celule limfoide mari care exercită citotoxicitate asupra imunoglobulinei G1 (IgG1) și IgG3
Calea perforinei/granule (exocitoza granulelor) este un mecanism major implicat în acest proces de ucidere a celulelor canceroase țintă. Această cale este esențială pentru mecanismele de apărare ale gazdei, inclusiv pentru eliminarea virală și uciderea celulelor tumorale.
În plus față de exocitoza granulelor, stimularea prin ligatura receptorului Fc (FcR) a celulelor NK umane activate stimulează expresia ligandului Fas (FasL sau CD95L, o proteină transmembranară de tip II care aparține familiei factorului de necroză tumorală (TNF)) pe celulele NK (este vorba de creșterea transcripțională a ligandului Fas). Aceasta, la rândul său, facilitează uciderea celulelor canceroase purtătoare de Fas (CD95/APO-1).
În plus, pe măsură ce celulele NK în repaus devin activate, receptorii Fas ai acestora devin competenți pentru a transmite semnale autocrine de sinucidere. Interacțiunea ligandului Fas de pe celulele NK stimulate de receptorul Fc cu receptorii Fas ai acestora poate duce la apoptoza celulelor NK, ceea ce influențează în mod critic capacitatea acestor celule de a media moartea celulară paracrină și autocrină.
Citotoxicitate mediată celulară dependentă de anticorpi: Procesul
- Un anticorp, cum ar fi o imunoglobulină G (IgG), se leagă de o celulă canceroasă țintă care a fost recunoscută de anticorpi specifici. Porțiunea Fc a acestui anticorp este recunoscută de receptorul Fc al unei celule NK (sau PBMC).
- NK, celule limfoide mari care exercită citotoxicitate asupra țintelor opsonizate cu IgG1 sau IgG3 prin eliberarea de perforină (o proteină citolitică care se găsește în granulele limfocitelor T citotoxice sau CTL) și de granzime (granule citoplasmatice toxice)
- După degranulare, perforina se inserează în membrana plasmatică a celulei canceroase țintă.
- După ce pătrunde în celula canceroasă țintă, acest proces lizează activ (declanșează apoptoza)
Exemplu
În aproximativ 30% din toate cancerele mamare, celulele prezintă pe suprafața lor niveluri anormal de ridicate ale receptorului constitutiv activ, receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman sau HER2. Aceste cancere de sân sunt cunoscute sub denumirea de cancer de sân HER2 pozitiv. HER2 poate fi utilizat, în acest caz, ca antigen țintă.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) inhibă creșterea cancerului de sân HER2-pozitiv prin activarea unui răspuns tumoral al gazdei prin ADCC
Eficacitate clinică
Studiile au arătat că eliminarea ingredientelor anticorpilor fucosilați din anticorpii terapeutici determină o ADCC ridicată prin eludarea efectelor inhibitoare ale IgG plasmatice asupra legării FcgammaRIIIa (interacțiune laterală efectoare) și ale anticorpilor fucosilați asupra legării antigenului (interacțiune laterală țintă).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Expresia diferențială a granzimelor A și B în subseturile de limfocite citotoxice umane și în celulele reglatoare T. Sânge. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Link către articol: http://www.bloodjournal.org/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Expresia indusă de receptorul Fc a ligandului Fas pe celulele NK activate facilitează citotoxicitatea mediată de celule și apoptoza autocrină ulterioară a celulelor NK. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Legătura cu articolul: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab mediază citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi și fagocitoza în aceeași măsură atât la pacienții cu cancer de sân HER2/neu adjuvant cât și la cei cu cancer de sân HER2/neu metastatic. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Link to Article: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood (Două mecanisme de eficacitate sporită a citotoxicității celulare dependente de anticorpi (ADCC) a anticorpilor terapeutici non-fucosilați în sângele uman. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link to Article: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
.