Anatomie și fiziologie II

Această secțiune se referă la modul în care sistemul imunitar merge prost. Atunci când acesta o ia razna și devine prea slab sau prea puternic, duce la o stare de boală. Factorii care mențin homeostazia imunologică sunt complecși și incomplet înțeleși.

Imunodeficiențe

După cum ați văzut, sistemul imunitar este destul de complex. Are multe căi care utilizează multe tipuri de celule și semnale. Pentru că este atât de complex, există multe moduri în care poate merge prost. Imunodeficiențele ereditare apar în urma unor mutații genetice care afectează componente specifice ale răspunsului imunitar. Există, de asemenea, imunodeficiențe dobândite cu efecte potențial devastatoare asupra sistemului imunitar, cum ar fi HIV.

Imunodeficiențe ereditare

O listă a tuturor imunodeficiențelor ereditare depășește cu mult scopul acestei cărți. Lista este aproape la fel de lungă ca și lista celulelor, proteinelor și moleculelor de semnalizare ale sistemului imunitar propriu-zis. Unele deficiențe, cum ar fi cele pentru complement, determină doar o sensibilitate mai mare la unele bacterii Gram-negative. Altele sunt mai grave în consecințele lor. Cu siguranță, cea mai gravă dintre imunodeficiențele ereditare este boala imunodeficienței combinate severe (SCID). Această boală este complexă, deoarece este cauzată de mai multe defecte genetice diferite. Ceea ce le grupează este faptul că sunt afectate atât brațul celulelor B, cât și cel al celulelor T ale răspunsului imunitar adaptativ.

Copiii cu această boală mor de obicei din cauza infecțiilor oportuniste în primul an de viață, dacă nu primesc un transplant de măduvă osoasă. O astfel de procedură nu fusese încă perfecționată pentru David Vetter, „băiatul din bulă”, care a fost tratat pentru SCID fiind nevoit să trăiască aproape toată viața într-un cocon de plastic steril timp de 12 ani înainte de a muri din cauza infecției în 1984. Una dintre caracteristicile care fac ca transplantul de măduvă osoasă să funcționeze atât de bine este capacitatea proliferativă a celulelor stem hematopoietice din măduva osoasă. Doar o cantitate mică de măduvă osoasă de la un donator sănătos este administrată intravenos primitorului. Aceasta își găsește singură drumul spre os, unde îl populează, reconstituind în cele din urmă sistemul imunitar al pacientului, care este de obicei distrus în prealabil prin tratament cu radiații sau medicamente chimioterapeutice.

Noile tratamente pentru SCID care utilizează terapia genică, inserând gene nedefective în celulele prelevate de la pacient și redându-le înapoi, au avantajul de a nu avea nevoie de compatibilitatea tisulară necesară pentru transplanturile standard. Deși nu este un tratament standard, această abordare este promițătoare, în special pentru cei la care transplantul standard de măduvă osoasă a eșuat.

Virusul imunodeficienței umane/SIDA

Deși mulți viruși cauzează suprimarea sistemului imunitar, doar unul singur îl nimicește complet, și acesta este HIV, menționat anterior. Merită să discutăm despre biologia acestui virus, care poate duce la binecunoscuta SIDA, astfel încât să se poată înțelege toate efectele sale asupra sistemului imunitar. Virusul se transmite prin spermă, fluide vaginale și sânge și poate fi contractat prin comportamente sexuale riscante și prin folosirea în comun a acelor de către consumatorii de droguri intravenoase. Există uneori, dar nu întotdeauna, simptome asemănătoare gripei în primele 1-2 săptămâni de la infectare. Acestea sunt urmate ulterior de seroconversie. Anticorpii anti-HIV formați în timpul seroconversiei reprezintă baza pentru majoritatea screeningului inițial al HIV efectuat în Statele Unite. Deoarece seroconversia durează diferite perioade de timp la diferiți indivizi, se fac mai multe teste SIDA la câteva luni distanță pentru a confirma sau elimina posibilitatea de infectare.

După seroconversie, cantitatea de virus care circulă în sânge scade și rămâne la un nivel scăzut timp de mai mulți ani. În acest timp, nivelul celulelor CD4+, în special al celulelor T ajutătoare, scade în mod constant, până când, la un moment dat, răspunsul imunitar este atât de slab încât se ajunge la boli oportuniste și, în cele din urmă, la deces. CD4 este receptorul pe care HIV îl folosește pentru a intra în celulele T și a se reproduce. Având în vedere că celulele T ajutătoare CD4+ joacă un rol important în alte în răspunsurile imune ale celulelor T și în răspunsurile la anticorpi, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că ambele tipuri de răspunsuri imune sunt, în cele din urmă, grav compromise.

Tratamentul bolii constă în medicamente care vizează proteinele codificate viral care sunt necesare pentru replicarea virală, dar care sunt absente din celulele umane normale. Prin faptul că vizează virusul în sine și cruță celulele, această abordare a reușit să prelungească semnificativ viața persoanelor seropozitive. Pe de altă parte, un vaccin împotriva HIV este în curs de dezvoltare de 30 de ani și este încă la ani distanță. Deoarece virusul suferă mutații rapide pentru a se sustrage sistemului imunitar, oamenii de știință au căutat părți ale virusului care nu se modifică și care ar fi astfel ținte bune pentru un candidat la vaccin.

Hipersensibilități

Cuvântul „hipersensibilitate” înseamnă pur și simplu sensibilitate dincolo de nivelurile normale de activare. Alergiile și răspunsurile inflamatorii la substanțe nepatogene din mediul înconjurător au fost observate încă din zorii istoriei. Hipersensibilitatea este un termen medical care descrie simptome despre care acum se știe că sunt cauzate de mecanisme de imunitate fără legătură între ele. Cu toate acestea, este util pentru această discuție să folosim cele patru tipuri de hipersensibilități ca un ghid pentru a înțelege aceste mecanisme. Figura 1 și tabelul 1 oferă o prezentare generală a celor patru tipuri de hipersensibilitate:

Tabelul 1. Componentele sistemului imunitar determină patru tipuri de hipersensibilitate.
Tipul I: Hipersensibilitate mediată de IgE	Tipul II: Hipersensibilitate citotoxică mediată de IgG	Tipul III: Hipersensibilitate citotoxică mediată de IgG	: Hipersensibilitate mediată de complexul imunitar	Tipul IV: Hipersensibilitate mediată celular
IgE se leagă de mastocite prin porțiunea sa Fc. Când un alergen se leagă de acești anticorpi, reticulația IgE induce degranularea.	Celulele sunt distruse de anticorpul legat, fie prin activarea complementului, fie de către o celulă T citotoxică cu un receptor Fc pentru anticorp (ADCC).	Complecșii antigen-anticorp sunt depozitați în țesuturi, provocând activarea complementului, care atrage neutrofilele la locul respectiv.	Celulele Th1 secretă citokine, care activează macrofagele și celulele T citotoxice și pot provoca acumularea de macrofage la fața locului.
Provoacă anafilaxie localizată și sistemică, alergii sezoniere, inclusiv febra fânului, alergii alimentare, cum ar fi cele la crustacee și arahide, urticarie și eczeme.	Celule roșii din sânge distruse de complement și anticorpi în timpul unei transfuzii de grupe de sânge nepotrivite sau în timpul eritroblastozei fetale	Cele mai frecvente forme de boală a complexului imun sunt observate în glomerulonefrită, poliartrită reumatoidă și lupus eritematos sistemic.	Cele mai frecvente forme sunt dermatita de contact, reacția la tuberculină și bolile autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip I, scleroza multiplă și artrita reumatoidă.

Rețineți că tipurile I-III sunt mediate de celulele B, în timp ce hipersensibilitatea de tip IV este exclusiv un fenomen al celulelor T.

Hipersensibilitate imediată (tip I)

Antigenele care provoacă răspunsuri alergice sunt adesea denumite alergeni. Specificitatea răspunsului de hipersensibilitate imediată se bazează pe legarea IgE specifice alergenului la suprafața mastocitelor. Procesul de producere a IgE specifice alergenului se numește sensibilizare și este o condiție prealabilă necesară pentru apariția simptomelor de hipersensibilitate imediată. Alergiile și astmul alergic sunt mediate de degranularea mastocitelor, care este cauzată de reticulația moleculelor IgE specifice antigenului de pe suprafața mastocitelor. Mediatorii eliberați au diverse efecte vasoactive deja discutate, dar simptomele majore ale alergenilor inhalați sunt edemul nazal și curgerea nasului cauzate de creșterea permeabilității vasculare și de creșterea fluxului sanguin al vaselor de sânge nazale. Deoarece acești mediatori sunt eliberați odată cu degranularea mastocitelor, reacțiile de hipersensibilitate de tip I sunt de obicei rapide și apar în doar câteva minute, de unde și termenul de hipersensibilitate imediată.

Majoritatea alergenilor sunt în sine nepatogeni și, prin urmare, inofensivi. Unele persoane dezvoltă alergii ușoare, care sunt de obicei tratate cu antihistaminice. Alții dezvoltă alergii severe care pot provoca un șoc anafilactic, care poate fi potențial fatal în 20 până la 30 de minute dacă nu este tratat. Această scădere a tensiunii arteriale (șoc), însoțită de contracții ale mușchilor netezi bronșici, este cauzată de degranularea mastocitelor sistemice atunci când un alergen este consumat (de exemplu, crustaceele și alunele), injectat (prin înțepătură de albine sau administrarea de penicilină) sau inhalat (astm). Deoarece epinefrina crește tensiunea arterială și relaxează musculatura netedă bronșică, aceasta este utilizată în mod curent pentru a contracara efectele anafilaxiei și poate salva vieți. Pacienții cu alergii severe cunoscute sunt încurajați să păstreze cu ei în permanență injectoare automate de epinefrină, în special atunci când sunt departe de accesul ușor la spitale.

Alergiștii folosesc testele cutanate pentru a identifica alergenii în cazul hipersensibilității de tip I. În cadrul testelor cutanate, extractele de alergen sunt injectate în epidermă, iar un rezultat pozitiv de apariție a unei umflături moi și palide la fața locului, înconjurată de o zonă roșie (numită răspuns cu zvâcniri și erupții), cauzată de eliberarea histaminei și a mediatorilor din granule, apare de obicei în 30 de minute. Centrul moale se datorează scurgerii de lichid din vasele de sânge, iar roșeața este cauzată de creșterea fluxului sanguin în zonă, care rezultă din dilatarea vaselor de sânge locale de la locul respectiv.

Hipersensibilitate de tip II și de tip III

Hipersensibilitatea de tip II, care implică liza celulelor mediată de IgG de către proteinele complementului, apare în timpul transfuziilor de sânge nepotrivite și al bolilor de compatibilitate a sângelui, cum ar fi eritroblastoza fetală (vezi secțiunea privind transplantul). Hipersensibilitatea de tip III apare în cazul unor boli cum ar fi lupusul eritematos sistemic, în care antigenele solubile, în principal ADN și alte materiale din nucleu, și anticorpii se acumulează în sânge până la punctul în care antigenul și anticorpul precipită de-a lungul mucoasei vaselor de sânge. Aceste complexe imune se depun adesea în rinichi, articulații și alte organe, unde pot activa proteinele complementului și pot provoca inflamații.

Hipersensibilitate întârziată (tip IV)

Hipersensibilitatea întârziată, sau hipersensibilitatea de tip IV, este practic un răspuns imun celular standard. În cazul hipersensibilității întârziate, prima expunere la un antigen se numește sensibilizare, astfel încât, la reexpunere, rezultă un răspuns celular secundar, care secretă citokine care recrutează macrofage și alte fagocite la locul respectiv. Aceste celule T sensibilizate, din clasa Th1, vor activa, de asemenea, celulele T citotoxice. Timpul necesar pentru ca această reacție să se producă explică întârzierea de 24 până la 72 de ore în dezvoltare.

Testul clasic pentru hipersensibilitatea întârziată este testul cu tuberculină pentru tuberculoză, în care proteinele bacteriene din M. tuberculosis sunt injectate în piele. Câteva zile mai târziu, un test pozitiv este indicat de o zonă roșie în relief, dură la atingere, numită indurație, care este o consecință a infiltratului celular, o acumulare de macrofage activate. Un test pozitiv la tuberculină înseamnă că pacientul a fost expus la bacterie și prezintă un răspuns imun celular la aceasta.

Un alt tip de hipersensibilitate întârziată este sensibilitatea de contact, în care substanțe precum nichelul metalic provoacă o zonă roșie și umflată la contactul cu pielea. Individul trebuie să fi fost sensibilizat anterior la acest metal. Un caz mult mai grav de sensibilitate de contact este iedera otrăvitoare, dar multe dintre cele mai dure simptome ale reacției sunt asociate cu toxicitatea uleiurilor sale și nu sunt mediate de celulele T.

Răspunsuri autoimune

Cele mai grave cazuri de reacție exagerată a sistemului imunitar sunt bolile autoimune. Cumva, toleranța se întrerupe și sistemul imunitar al persoanelor cu aceste boli începe să își atace propriul organism, provocând daune semnificative. Factorul declanșator al acestor boli este, de cele mai multe ori, necunoscut, iar tratamentele se bazează, de obicei, pe rezolvarea simptomelor cu ajutorul medicamentelor imunosupresoare și antiinflamatoare, cum ar fi steroizii. Aceste boli pot fi localizate și invalidante, ca în cazul poliartritei reumatoide, sau difuze în organism, cu simptome multiple care diferă la indivizi diferiți, așa cum este cazul lupusului eritematos sistemic.

Provocatorii de mediu par să joace un rol important în răspunsurile autoimune. O explicație pentru căderea toleranței este că, după anumite infecții bacteriene, un răspuns imunitar la o componentă a bacteriei reacționează încrucișat cu un autoantigen. Acest mecanism este observat în cazul febrei reumatice, un rezultat al infecției cu bacteria Streptococcus, care provoacă angina streptococică. Anticorpii împotriva proteinei M a acestui agent patogen reacționează încrucișat cu o componentă antigenică a miozinei cardiace, o proteină contractilă majoră a inimii care este esențială pentru funcționarea normală a acesteia. Anticorpul se leagă de aceste molecule și activează proteinele complementului, provocând leziuni la nivelul inimii, în special la nivelul valvelor cardiace. Pe de altă parte, unele teorii propun că faptul de a avea mai multe boli infecțioase comune previne de fapt răspunsurile autoimune. Faptul că bolile autoimune sunt rare în țările care au o incidență ridicată a bolilor infecțioase susține această idee, un alt exemplu al ipotezei igienei discutate mai devreme în acest capitol.

Există și factori genetici în bolile autoimune. Unele boli sunt asociate cu genele MHC pe care le exprimă un individ. Motivul acestei asocieri se datorează probabil faptului că, dacă moleculele MHC ale cuiva nu sunt capabile să prezinte un anumit autoantigen, atunci acea anumită boală autoimună nu poate apărea. În total, există mai mult de 80 de boli autoimune diferite, care reprezintă o problemă de sănătate semnificativă la persoanele în vârstă. Tabelul de mai jos enumeră câteva dintre cele mai frecvente boli autoimune, antigenele care sunt vizate și segmentul răspunsului imun adaptativ care provoacă leziuni.

.

Tabel 2. Boli autoimune
Boala	Autoantigenul	Simptomele
Boala celiacă	Tesutul transglutaminaza	Deteriorarea intestinului subțire
Diabet zaharat de tip I	Celule beta ale pancreasului	Producție scăzută de insulină; incapacitatea de a regla glucoza serică
Boala lui Graves	Receptorul hormonului de stimulare a tiroidei (anticorpul blochează receptorul)	Hipertiroidism
Tiroidita lui Hashimoto	Tiroidita.receptor al hormonului de stimulare a tiroidei (anticorpul mimează hormonul și stimulează receptorul)	Hipotiroidism
Lupus eritematos	ADN și proteine nucleare	Deteriorarea multor sisteme ale organismului
Miastenia gravis	Acetilcolina receptor în joncțiunile neuromusculare	Slăbiciune musculară debilitantă
Artrita reumatoidă	Antigeni ai capsulei articulare	Inflamarea cronică a articulațiilor

Revizuirea capitolului

Răspunsul imunitar poate fi sub-reactiv sau supra-reactiv. Imunitatea suprimată poate rezulta din defecte genetice moștenite sau prin dobândirea de virusuri. Răspunsurile imune supra-reactive includ hipersensibilitățile: răspunsurile imune mediate de celulele B și T, concepute pentru a controla agenții patogeni, dar care duc la simptome sau complicații medicale. Cele mai grave cazuri de răspunsuri imune hiperreactive sunt bolile autoimune, în care sistemul imunitar al unui individ își atacă propriul organism din cauza ruperii toleranței imunologice. Aceste boli sunt mai frecvente la persoanele în vârstă, astfel încât tratarea lor va fi o provocare în viitor, pe măsură ce populația în vârstă din lume va crește.

Autoverificare

Răspundeți la întrebarea (întrebările) de mai jos pentru a vedea cât de bine ați înțeles subiectele abordate în secțiunea anterioară.

Glosar

hipersensibilitate întârziată: (tip IV) Răspuns imun mediat de celulele T împotriva agenților patogeni care se infiltrează în țesuturile interstițiale, provocând un infiltrat celular

hipersensibilitate imediată: (tip I) degranularea mastocitelor mediată de IgE, cauzată de reticulația IgE de suprafață de către antigen

sensibilizare: prima expunere la un antigen

imunodeficiență combinată severă (SCID): mutație genetică care afectează atât ramura celulelor T, cât și cea a celulelor B a răspunsului imunitar

hipersensibilitate de tip I: răspuns imediat mediat de degranularea mastocitelor cauzată de încrucișarea moleculelor IgE specifice antigenului de pe suprafața mastocitelor

hipersensibilitate de tip II: afectare celulară cauzată de legarea anticorpilor și activarea complementului, de obicei împotriva globulelor roșii

hipersensibilitate de tip III: afectare a țesuturilor cauzată de depunerea complexelor anticorp-antigen (imun) urmată de activarea complementului

.