[105] Este ciclobenzaprina utilă pentru durere?

Ciclobenzaprina este o moleculă triciclică descoperită în 1956, care este înrudită structural cu amitriptilina și imipramină. Evaluată mai întâi ca un posibil tranchilizant, s-a observat că are proprietăți asemănătoare atropinei la animale.1 În Canada, Merck Frosst Research Laboratories a avut în vedere ciclobenzaprina ca un relaxant al mușchilor scheletici activ la nivel central.2 Cu toate acestea, a fost curând evident că, în ciuda faptului că este sedativ și antimuscarinic, ciclobenzaprina nu era utilă pentru spasticitate3 și nici pentru rigiditatea din boala Parkinson4.

Sănătatea canadiană a aprobat ciclobenzaprina pentru utilizare pe termen scurt (< 3 săptămâni) ca adjuvant al odihnei și al terapiei fizice pentru ameliorarea spasmului muscular asociat cu afecțiuni musculo-scheletice acute și dureroase.5 În cele din urmă a găsit o piață nord-americană mare6, dar nu a fost autorizată în majoritatea țărilor europene. Această Scrisoare trece în revistă dovezile privind beneficiile și efectele nocive ale ciclobenzaprinei pentru indicațiile obișnuite ale durerii, comparativ cu placebo.

Utilizarea în BC

În 2016, peste 118.000 de locuitori din British Columbians au completat cel puțin o rețetă pentru ciclobenzaprină. Peste 71 000 au fost utilizatori pentru prima dată (în termen de 365 de zile). Au fost completate aproape 300.000 de rețete în total, la o doză medie de 17 mg/zi și o durată inițială de 15 zile. Reîncărcările au avut o durată medie de 60 de zile, iar peste 8.600 de persoane au luat-o în mod continuu.7 Cheltuielile anuale pentru ciclobenzaprină în BC în 2016 au fost de 3,9 milioane de dolari, din care PharmaCare a plătit 1,5 milioane de dolari. Costul de ingredient al unui comprimat de 10 mg este de 0,40 USD.

Farmacologie și farmacocinetică

Viața medie de înjumătățire prin eliminare terminală a ciclobenzaprinei la voluntarii sănătoși este de cel puțin 18 ore (interval 8-37 ore)8 , dar poate fi de până la 30 de ore5. Concentrația plasmatică poate fi crescută de până la două ori la vârstnici sau la persoanele cu insuficiență hepatică ușoară, pentru care monografia recomandă reducerea dozelor5.

Evidențe din RCT-uri

Am identificat 46 de RCT-uri controlate cu placebo ale ciclobenzaprinei în spasmul muscular/durerea musculară a gâtului sau a spatelui sau în fibromialgie și am reușit să recuperăm și să evaluăm datele din 40.9-28 Cu excepția unui studiu cu durata > 18 zile, toate au fost pentru perioade de tratament de numai 7-14 zile.9 Am considerat că toate RCT-urile au un risc ridicat de părtinire, din cauza posibilei pierderi de orbire. Majoritatea studiilor au utilizat evaluări subiective, nevalidate, apreciate de medici, ale durerii și funcției. Toate studiile au fost finanțate de către producătorii de ciclobenzaprină. Din cauza acestui risc de părtinire, nu putem estima cu încredere adevărata magnitudine a oricăror efecte asupra durerii sau funcției.

Majoritatea pacienților nu beneficiază, dar unii experimentează o ameliorare promptă

Durere acută (< 30 de zile)

Opt din cele 46 de RCT care au putut fi recuperate au înrolat pacienți cu spasm muscular acut și durere de gât și/sau de spate. Pe baza dovezilor disponibile, cea mai optimistă estimare a beneficiului nostru este un număr necesar de tratat (NNT) de 4-7 pe parcursul a 10-14 zile pentru a obține o „ameliorare moderată până la marcată” evaluată de medic.10,13,17,17,19,21,24 Debutul efectului ciclobenzaprinei are loc în primele 4 zile de tratament, dar orice beneficiu în comparație cu placebo se diminuează până la sfârșitul primei săptămâni, în concordanță cu recuperarea naturală.

Durere non-acută (> 30 de zile)

Trei RCT-uri au înrolat pacienți cu spasm muscular și durere la nivelul gâtului și/sau al spatelui care au durat cel puțin 30 de zile.6,9,12 20 de studii (raportate într-o singură publicație) au utilizat o populație mixtă cu dureri cu o durată de 13-350 de zile.18 Estimarea noastră cea mai optimistă a beneficiilor este un NNT de 3-4 pe parcursul a 14 zile pentru a obține o „ameliorare moderată până la marcată” evaluată de medic. Toate cele 23 de RCT în durerea non-acută au tratat pacienții timp de numai 2 săptămâni6,9,12,18 , dar numai un singur RCT a raportat efectele medicamentului înainte de încheierea studiului. În comparație cu placebo, beneficiile ciclobenzaprinei au fost observate încă de la 7 zile pentru parametrii măsurați obiectiv (de exemplu, spasmul muscular, durerea locală, sensibilitatea la palpare, limitarea mișcării), iar acestea au fost menținute până la sfârșitul studiului la 14 zile.12

Fibromialgie

Șase RCT controlate cu placebo au studiat ciclobenzaprina pentru fibromialgie, folosind diferite definiții ale afecțiunii.11,14,15,20,22,23 Duratele studiilor au variat de la 4 săptămâni la 6 luni, evaluând efectele ciclobenzaprinei nu mai devreme de o săptămână. Într-un studiu cu durata de 3 luni, ciclobenzaprina a părut să îmbunătățească simptomele mai mult decât placebo cu o săptămână pentru mai multe rezultate, cum ar fi autoevaluarea de către pacienți a somnului, a durerii și a duratei durerii și a rigidității dimineața.11 Estimarea noastră cea mai optimistă a beneficiilor aduse de ciclobenzaprină este un NNT de 7-8 pentru a obține o ameliorare moderată până la marcată sau „semnificativă” evaluată de medic la 3 luni.

Răspunsul dozei

Au fost identificate șase RCT de comparare a dozelor controlate cu placebo la pacienții cu durere.13,16,17,23 În două RCT, ciclobenzaprina 5 mg TID a fost la fel de eficientă ca și 10 mg TID, dar doza mai mică a provocat mai puțină sedare.13,16 NNT pentru ameliorarea substanțială a durerii a fost de aproximativ 6-7 până în ziua 4.13 Un studiu dublu-orb încrucișat în fibromialgie a comparat ciclobenzaprina 10 mg zilnic la culcare cu 10 mg de trei ori pe zi.23 Doza și frecvența mai mari au provocat mult mai multe efecte adverse, fără analgezie suplimentară.23 Un RCT a studiat patru grupuri: o dată pe zi cu eliberare prelungită (ER) 15 mg, o dată pe zi ER 30 mg, 10 mg de trei ori pe zi sau placebo.17 Proporția de pacienți care au raportat răspunsuri „bune sau excelente” pentru utilitatea medicației au fost similare între grupurile de tratament cu 15 mg ER, 30 mg ER și 10 mg de trei ori pe zi.17

Dăunele cauzate de ciclobenzaprină

Retragerile datorate evenimentelor adverse au fost în mod constant mai mari cu ciclobenzaprină decât cu placebo. Cele mai frecvent raportate efecte nocive au fost efectele deprimante ale SNC, cum ar fi somnolența/fatiga și amețelile, și efectele antimuscarinice, cum ar fi uscăciunea gurii. Am estimat numărul necesar de efecte nocive (NNH) la 4-5 pe parcursul a 14 zile pentru a provoca cel puțin un eveniment advers, care poate fi așteptat după prima doză. Acest lucru probabil subestimează daunele din lumea reală, deoarece persoanele cu risc mai mare de a suferi efecte adverse au fost excluse din RCT-uri. Prin urmare, este mai puțin probabil ca efectele antimuscarinice, cum ar fi afectarea acomodației vizuale, creșterea cariei dentare sau a afecțiunilor gingivale, afectarea golirii vezicii urinare sau constipația să fi fost surprinse în aceste studii pe termen scurt. Experiența clinică, studiile din bazele de date și alte linii de dovezi ridică îngrijorarea că utilizarea pe termen lung a medicamentelor antimuscarinice poate provoca leziuni permanente la nivelul creierului, cum ar fi o incidență mai mare a demenței ulterioare.28,29,30

Întreruperea tratamentului cu Ciclobenzaprină

Din cauza timpului de înjumătățire de eliminare lung, reducerea dozei nu ar trebui să fie necesară după utilizarea pe termen scurt.5,8 Nu am identificat niciun raport de caz de efecte de sevraj.

Concluzii

• În C.B., ciclobenzaprina este prescrisă pentru durerea acută în doze mai mari și pe durate mai lungi decât este necesar și este frecvent prescrisă pentru utilizare pe termen lung neaprobat.
• Nu există dovezi convingătoare că ciclobenzaprina este un relaxant muscular. Efectele asupra durerii sau asupra funcției generale sunt probabil rezultatul sedării.
• Dacă este prescrisă, trebuie încercată mai întâi o doză de 5 mg la culcare. Dovezile sugerează titrarea pe baza răspunsului și a tolerabilității până la o doză maximă de 15 mg/zi, pentru nu mai mult de o săptămână.

1. Schwartz MM (Judecător șef). Merck & Co., Inc. v. Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; accesat la 8 iunie 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Ciclobenzaprina: nou relaxant al mușchilor scheletici cu acțiune centrală. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Evaluarea ciclobenzaprinei în tratamentul spasticității. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Drugs affecting movement disorders. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Ciclobenzaprina Monografia canadiană a produsului. Aprilie 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare data, prin amabilitatea lui Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group și B.C. Ministry of Health (comunicare personală).
8. US FDA. Flexeril (ciclobenzaprină HCl) comprimate. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Efectul clorhidratului de ciclobenzaprină asupra spasmului mușchilor scheletici în regiunea lombară și la nivelul gâtului: două studii clinice și de laborator controlate în dublu-orb. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Durerea acută de spate și spasmul. Un studiu multicentric controlat al agenților analgezici și antispastici combinați. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. Un studiu dublu-orb controlat. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Ciclobenzaprina în tratamentul spasmului mușchilor scheletici în osteoartrita coloanei cervicale și lombare. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Eficacitatea unui regim cu doze mici de clorhidrat de ciclobenzaprină în spasmul acut al mușchilor scheletici: rezultatele a două studii controlate cu placebo. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Compararea amitriptilinei, a ciclobenzaprinei și a placebo în tratamentul fibromialgiei. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. Profilul de endorfine plasmatice, prostaglandine și catecolamine al pacienților cu fibrosită tratați cu ciclobenzaprină și placebo: un studiu de 5 luni. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER pentru spasmul muscular asociat cu dureri lombare și cervicale: două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de concepție identică. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007/0300799090902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Ciclobenzaprina, diazepam și placebo în tratamentul spasmului mușchilor scheletici de origine locală. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. Număr de accesare EMBASE: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Număr de accesare Cochrane Central: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Un studiu randomizat al ciclobenazaprinei pentru tratamentul fibromialgiei. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Studiu multiclinic al unui relaxant muscular pentru tratamentul tulburărilor musculo-scheletice acute. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. Număr de accesare EMBASE: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Efectele ciclobenzaprinei asupra fiziologiei somnului și a simptomelor la pacienții cu fibromialgie. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimes in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/03000606059302100202
24. Baratta RR. Un studiu dublu-orb al ciclobenzaprinei și al placebo în tratamentul afecțiunilor musculo-scheletice acute ale spatelui. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. Număr de accesare EMBASE: 1983086915
25. Aiken DW. Ciclobenzaprina în tratamentul spasmului acut al mușchilor scheletici de origine locală. În: A: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. Un studiu comparativ al efectelor ciclobenzaprinei, diazepamului și placebo în tratamentul musculo-scheleticii acute a spatelui. În: A: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Ciclobenzaprina în tratamentul spasmului muscular local. În: A: Evaluarea clinică a Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Evaluarea ciclobenzaprinei în spasmul mușchilor scheletici de origine locală. În: A: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Asocierea dintre utilizarea medicamentelor anticolinergice și cogniția, metabolismul creierului și atrofia creierului la adulții în vârstă normali din punct de vedere cognitiv. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

.