Em estudos clínicos, a perda de peso de cerca de 5-10% pode resultar numa redução do risco de doença T2D e cardiovascular. Os medicamentos anti-obesidade aumentam a probabilidade de alcançar uma perda de peso clinicamente significativa (≥ 5%) quando utilizados como coadjuvante da intervenção no estilo de vida. A intervenção farmacológica como coadjuvante da dieta e do exercício está indicada para indivíduos com IMC ≥ 30 ou ≥ 27 kg/m2 com pelo menos uma comorbidade relacionada à obesidade.
Os tratamentos disponíveis, atualmente aprovados pelo FDA, EMA e no Brasil, e os resultados dos estudos clínicos estão descritos abaixo e resumidos na Tabela 1.
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Orlistat
Orlistat, ou tetrahidrolipstatina, é um inibidor da lipase seletiva gástrica e pancreática, aprovado como um medicamento anti-obesidade . É prescrito oralmente em doses terapêuticas de 120 mg três vezes ao dia (maré) com as refeições, administrado com uma dieta bem balanceada. Sua atividade é dose-dependente com aproximadamente 30% de inibição da absorção de gordura na dieta e a principal via de eliminação é a excreção fecal. Orlistat é aprovado nos EUA, Europa e outros países, como Brasil.
Dados de ensaios clínicos publicados com orlistat para o tratamento da obesidade incluem um estudo randomizado de 4 anos, duplo-cego, controlado por placebo, em 3305 suecos com obesidade (estudo XENDOS) onde o orlistat reduziu o peso em 2,7 kg em média. Em outro estudo, um estudo prospectivo, aleatório, mono-cego de 24 semanas entre orlistat (120 mg três vezes ao dia) e placebo em 80 adultos com obesidade, o orlistat mostrou uma redução no peso (4,65 kg vs 2,5 kg no placebo), IMC (1,91 kg/m2 vs 0,64 kg/m2), circunferência da cintura (4,84 cm vs 2,00 cm), colesterol e nível de LDL, quando comparado ao placebo. Além disso, numa meta-análise de 11 ensaios controlados por placebo de 1 ano em 6021 pessoas com excesso de peso ou pessoas com obesidade, o orlistat reduziu o peso em 2,9% e o número de pacientes com 5% e 10% de placebo com sucesso na perda de peso foi 21% e 12% maior com orlistat do que com placebo. Nesta meta-análise, o orlistat também reduziu a pressão arterial, o colesterol LDL e a glicose em jejum em pacientes com diabetes . A eficácia do orlistato tem sido demonstrada em diversos grupos de pessoas com obesidade, incluindo adolescentes, adultos com síndrome metabólica, pré-diabéticos, diabéticos tipo 2 .
Os principais efeitos adversos com orlistato relatados em todos os estudos são gastrointestinais. Fezes soltas, fezes oleosas/pintas, dor abdominal e urgência fecal foram observadas em 15-30% dos pacientes tratados com orlistato e 2-7% em placebo. Orlistat não produziu nenhum impacto adverso sobre a Hb, contagem total de leucócitos (TLC), creatinina sérica, SGPT e SGOT . Orlistat provou ser um medicamento anti-obesidade bem tolerado, para ser usado adicionalmente às mudanças na dieta e estilo de vida (Tabela 1).
Liraglútido
Liraglútido é um glucagon humano de longa ação como o peptídeo 1 (GLP-1) agonista receptor analógico aprovado para o controle de peso crônico em pacientes com IMC ≥ 27 kg/m2 e uma condição comorbida relacionada ao peso . Foi demonstrado que o Liraglutido estimula diretamente os neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) e inibe os neurônios peptídeos do núcleo do arcuate relacionados ao neuropéptido Y e ao agouti, resultando na supressão do apetite . Essas ações também podem ser acompanhadas por efeitos em outras áreas do cérebro, como o sistema mesolímbico, resultando em uma diminuição dos sinais de recompensa induzidos por alimentos. O Liraglutido altera a atividade cerebral relacionada aos sinais alimentares altamente desejáveis .
Liraglutido é administrado subcutaneamente como uma solução isotônica com pico de absorção às 11 h após a injeção e biodisponibilidade absoluta de 55%. A perda de peso com liraglutido é dependente da dose até 3,0 mg uma vez por dia (od) e é mediada pela ação hipotalâmica nos neurônios envolvidos no balanço energético, e pela redução do apetite e do consumo de energia em vez de pelo aumento do gasto energético . Liraglutide 3,0 mg recebeu aprovação regulatória para o controle de peso em adultos nos EUA, Europa e outros países, como o Brasil.
No estudo SCALE Obesidade e Pré-diabetes, um ensaio clínico aleatório de 56 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, em 3731 pessoas com sobrepeso ou obesidade sem diabetes tipo 2, pacientes tratados com liraglutido perderam uma média de 8,4 ± 7,3 kg de peso corporal contra 2,8 ± 6,5 kg em placebo (uma diferença de – 5,6 kg). Neste estudo, 63,2% dos pacientes do grupo dos liraglútidos perderam pelo menos 5% do seu peso corporal e 33,1% perderam mais de 10% do seu peso corporal, com significância estatística quando comparado ao placebo (respectivamente 27,1% e 10,6%). Além disso, os resultados para pressão arterial foram menores no grupo liraglútido, enquanto as medidas de lipídios de jejum, proteína C reativa, inibidor do plasminogênio-1 e adiponectina apresentaram maior melhora também no grupo liraglútido, quando comparadas ao placebo. O Liraglutido (3,0 mg) é considerado seguro e, como coadjuvante da dieta e do exercício, demonstrou reduzir o peso corporal de forma clinicamente significativa e melhorar o controle metabólico .
O estudo SCALE Maintenance , um ensaio clínico randomizado, de 56 semanas, fase 3, avaliou a eficácia do liraglutido 3,0 mg/dia ou placebo na manutenção da perda de peso alcançada com uma dieta pobre em calorias em pessoas com sobrepeso/obesidade com comorbidades. Os 422 pacientes incluídos tiveram uma perda de peso média de 6,0% durante o período de run-in. Na semana 56, a mudança de peso da randomização mostrou uma perda de peso média adicional de 6,2% para liraglutide (num total de 12,2% de perda de peso) e 0,2% para placebo, com uma diferença estatisticamente significativa de 6,1% (4,6%-7,5%). A manutenção da perda de peso (≥ 5%) foi mais evidente nos pacientes tratados com liraglutide do que com placebo, tanto em relação ao período de rodagem (81,4% vs 48,9% no placebo) como em relação à randomização (50,5% vs 21,8%). Na semana 56, após a randomização, foram observadas diminuições significativamente maiores em pacientes com liraglútido para IMC, circunferência da cintura, parâmetros glicêmicos, proteína C reativa de alta sensibilidade e pressão arterial sistólica.
Uma extensão do estudo da SCALE Obesidade e Pré-Diabetes, continuou a triagem por mais 2 anos para uma avaliação de 3 anos, ensaio controlado por placebo em pessoas com obesidade ou adultos com sobrepeso prediabéticos com comorbidades. O efeito do liraglutido 3,0 mg foi avaliado como coadjuvante de uma dieta de redução de calorias e aumento da atividade física, atrasando o início do T2D, bem como a perda de peso e segurança ao longo de 3 anos. Os resultados para 2210 pacientes mostraram que o liraglutido induziu maior perda de peso que o placebo (- 6,1% vs – 1,9%) com e estimado tratamento, estatisticamente significativo, diferença de 4,3%. Aproximadamente 25% dos pacientes tratados com liraglutide e 10% dos pacientes com placebo perderam mais de 10% do peso corporal. Descidas significativamente maiores foram observadas em pacientes com liraglútido para IMC (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), circunferência da cintura (- 6,9 vs – 3,4 cm), parâmetros glicêmicos (hemoglobina glicosada, glicose em jejum, insulina em jejum), e pressão arterial sistólica (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
Uma análise post hoc de 5 ensaios clínicos aleatórios e duplo-cegos avaliou a segurança cardiovascular do liraglutido 3,0 mg em 5908 pacientes versus um grupo comparador (placebo ou orlistato). O resultado primário desta análise foi a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, e os eventos cardiovasculares foram julgados prospectivamente para três dos ensaios e retrospectivamente para os outros dois. Os resultados mostraram que 8 pacientes tratados com liraglutido 3,0 mg tiveram eventos cardiovasculares (1,54 eventos/1000 person-years) e 10 pacientes no grupo comparador (3,65 eventos/1000 person-years). A razão de risco foi de 0,42 (IC 95% 0,17-1,08), com o liraglutídeo não sendo associado a uma maior taxa de eventos cardiovasculares em comparação com os comparadores. Nesta análise, o liraglutido foi associado a uma redução significativa da pressão arterial sistólica e diastólica média em relação ao placebo, retornando aos valores basais na descontinuação do tratamento. Estes resultados sugerem que não há aumento do risco de liraglutido 3,0 mg na segurança cardiovascular e um possível benefício nas populações de pessoas com sobrepeso/obesidade.
Em todos os estudos SCALE fase III (SCALE Obesidade e Pré-Diabetes 1 e 3 anos de avaliação, SCALE Manutenção, SCALE Apnéia do sono, SCALE Diabetes) os eventos adversos mais comuns relatados foram náuseas, diarréia e constipação em intensidade transitória e leve/moderada, com maior incidência nos pacientes tratados com liraglutideo.
Estas observações estão de acordo com os resultados do estudo LEADER, um grande estudo testando a segurança cardiovascular do liraglutido 1,8 mg entre a população de alto risco T2D, confirmando melhor perfil metabólico e redução da mortalidade cardiovascular e de todas as causas (Tabela 1).
Cloridrato de lorcaserina
Lorcaserina HCl é um agonista de pequenas moléculas do receptor de serotonina 2C (5-HT2C) indicado para pessoas com sobrepeso ou obesidade como coadjuvante de uma dieta reduzida em calorias e aumento da atividade física e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (ou seja, hipertensão, dislipidemia, diabetes tipo 2) . Atua seletivamente nos receptores de 5-HT no hipotálamo por estimulação dos centros de saciedade, ativando a via anorexigênica do POMC, para reduzir o apetite. Com uma seletividade funcional 15 vezes maior afinidade para 5-HT2C do que para os receptores 5-HT2A e 100 vezes maior seletividade para 5-HT2C do que para os receptores 5-HT2B, visto como uma vantagem tanto para sua eficácia quanto para sua segurança, já que seus efeitos supressores de apetite atuam ao mesmo tempo em que evitam os efeitos cardiovasculares que são habituais em outros medicamentos serotonérgicos não-seletivos para perda de peso. A afinidade de ligação da Lorcaserin é dose-dependente na dose máxima de 20 mg/dia. A Lorcaserin é aprovada nos EUA e em outros países, como o Brasil (embora não comercializada no Brasil).
O ensaio BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), um estudo duplamente cego, randomizado, placebo-controlado em 3182 adultos com obesidade ou perda de peso avaliada em pacientes tratados com lorcaserin HCl 10 mg duas vezes ao dia (bid)ou placebo por 2 anos. Após 1 ano de tratamento, pacientes tratados com lorcaserin HCl perderam em média 5,8 kg versus 2,2 kg em placebo, o que corresponde a 47,5% dos pacientes em lorcaserin versus 20,3% dos pacientes em placebo com ≥ 5% de perda de peso, com significância estatística. Aproximadamente 22% dos pacientes do grupo lorcaserin e 7% dos pacientes do grupo placebo alcançaram ≥ 10% de perda de peso, com significância estatística. Lorcaserin foi globalmente bem tolerado .
O ensaio BLOSSOM foi um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado com 4008 adultos com sobrepeso ou obesidade com fatores de risco comorbidos. Os pacientes foram tratados com lorcaserin HCl 10 mg duas vezes ao dia, lorcaserin HCl 10 mg uma vez ao dia ou placebo, além de aconselhamento sobre dieta e exercícios por 1 ano. Os pacientes sob lorcaserin duas vezes ao dia perderam 5,8 kg (47,2% com ≥ 5% de perda de peso), enquanto os pacientes sob lorcaserin uma vez ao dia perderam 4,7 kg (40,2% com ≥ 5% de perda de peso) e os pacientes sob placebo perderam 2,9 kg (25% com ≥ 5% de perda de peso). A proporção de pacientes que conseguiram 10% de perda de peso total foi de 22,6% em lorcaserin duas vezes ao dia, 17,4% em lorcaserin uma vez ao dia e 9,7% em placebo .
O ensaio BLOOM-DM foi uma extensão do ensaio BLOOM, mas em pessoas com obesidade e pacientes diabéticos. O estudo incluiu 604 adultos com obesidade com diabetes tipo 2 que foram tratados com metformina, sulfonilureia ou ambos e foram designados para receber lorcaserin HCl 10 mg duas vezes ao dia, lorcaserin HCl 10 mg uma vez ao dia ou placebo durante 1 ano. A perda de peso registrada observada foi de 5,9 kg no grupo de lorcaserina duas vezes ao dia, 5,6 kg no grupo de lorcaserina uma vez ao dia e 1,9 kg no grupo de placebo. Os eventos adversos relatados foram semelhantes a estudos anteriores (dor de cabeça, náusea, dor nas costas, infecção respiratória superior, tonturas e fadiga, mais frequentes em pacientes que receberam lorcaserina), porém hipoglicemia sintomática foi observada e mais comum em pacientes tratados com lorcaserina HCl (8,4% vs 6,3% no placebo). Não houve diferença na valvulopatia entre os grupos tanto no ensaio BLOOM como no BLOSSOOM, porém, no ensaio BLOOM-DM uma nova valvulopatia não estatisticamente significativa ocorreu em 0,5% dos pacientes em placebo, em 2,5% dos pacientes com lorcaserina uma vez por dia e em 2,9% dos pacientes com lorcaserina duas vezes por dia.
O ensaio CAMELLIA-TIMI 61 (efeitos cardiovasculares e metabólicos da lorcaserina em pacientes com sobrepeso e obesidade – trombólise no infarto do miocárdio 61), um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multinacional, foi concebido para avaliar a eficácia e segurança cardiovascular a longo prazo da lorcaserina em pacientes com sobrepeso ou obesidade com alto risco cardiovascular e metabólico. Doze mil pacientes em 8 países foram randomizados para receber lorcaserina 10 mg duas vezes ao dia ou placebo durante 5 anos. Após 1 ano de tratamento, 38,7% dos pacientes do grupo da lorcaserina e 17,4% no placebo tiveram perda de peso ≥ 5% (p < 0,001). Grandes eventos cardiovasculares como morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, num seguimento médio de 3,3 anos, ocorreram em 2,0% ao ano no grupo lorcaserina e em 2,1% ao ano no grupo placebo. Os grandes eventos cardiovasculares prolongados, como insuficiência cardíaca ou hospitalização por angina instável ou revascularização, ocorreram em 4,1% ao ano na lorcaserina e em 4,2% ao ano no grupo placebo. Para fatores de risco cardíaco (pressão arterial, frequência cardíaca, controle glicêmico e lipídios) os pacientes tratados com lorcaserina apresentaram valores ligeiramente melhores do que os do grupo placebo. Os eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos, porém os pacientes do grupo lorcaserina relataram hipoglicemia mais grave. Os resultados gerais deste estudo sugeriram segurança cardiovascular em uma grande população de alto risco de indivíduos com sobrepeso ou obesidade (Tabela 1).
Naltrexone hydrochloride/bupropion hydrochloride
A pílula combinada naltrexone-bupropion é uma formulação de liberação sustentada de dois medicamentos de ação central composta de 8 mg de naltrexone e 90 mg de bupropion. O mecanismo de ação da naltrexona-bupropiona é uma combinação dos dois medicamentos. Os neurônios produtores de pró-opiomelanocortina na liberação de hipotálamo α-hormônio estimulante dos melanócitos (MSH) e β-endorfina. α-MSH medeia o efeito anorético da POMC, enquanto que β-endorfina é responsável pelo feedback auto-inibitório, que inativam o efeito anorético. Bupropion pode ser usado para estimular os neurônios POMC, enquanto a naltrexona pode ser usada para bloquear o feedback auto-inibitório que está associado a um declínio na redução de peso .
É aprovado nos EUA e Europa para o controle de peso a longo prazo em pacientes com obesidade e comorbidades relacionadas à obesidade, além de restrições calóricas e intervenção no estilo de vida. A dose diária total recomendada é de 32 mg de naltrexona e 360 mg de bupropiona, que deve ser iniciada com um comprimido de 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropiona por dia, aumentado em 3 semanas para a dose de manutenção de dois comprimidos de 8 mg/90 mg duas vezes ao dia. Os 32 mg de naltrexona é a dose ideal. No início do tratamento são relatados frequentemente náuseas, e convulsões, pressão arterial elevada ou infarto do miocárdio são outros efeitos colaterais que têm sido observados .
Quatro estudos fase III avaliaram a eficácia e segurança da combinação naltrexona-bupropiona versus placebo, durante 56 semanas. O estudo COR-I randomizou 1742 pacientes para naltrexona (16 mg/dia) + bupropiona (360 mg/dia) em dose fixa (NB16), naltrexona (32 mg/dia) + bupropiona (360 mg/dia) em dose fixa (NB32) ou placebo. A perda de peso média foi de 4,8% para o grupo NB32 e 3,7% para NB16. A perda de peso ≥ 5% foi de 48% para NB32, 39% para NB16 e 16% para placebo, com uma diferença estatisticamente significativa entre NB16 e NB32. NB 16 e NB 32 mostraram melhorias significativas na circunferência da cintura, triglicérides, proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e níveis de colesterol HDL sobre placebo .
COR-II avaliou 1496 pacientes atribuídos a NB32 (1001) ou placebo (496) por 56 semanas e os resultados foram semelhantes a COR-I, com uma perda de peso média de 5,2% para NB32 e perda de peso ≥ 5% de 50,5% para NB32 e 17,1% para placebo. O evento adverso mais comum em ambos os ensaios de COR foi náusea, que ocorreu 2-3 vezes mais no grupo de tratamento (5,3%-10,5%) quando comparado ao placebo (29,2%-42,3%), sendo transitória nas primeiras semanas de tratamento. Outros eventos relatados incluíram dor de cabeça, tonturas, insônia e vômitos. A constipação intestinal, dor abdominal superior e enxaqueca foram relatadas como graves e mais frequentes no grupo NB .
COR-BMOD avaliou a segurança e eficácia em 793 pacientes com sobrepeso ou obesidade com hipertensão controlada e/ou dislipidemia com ou sem modificação do estilo de vida durante 56 semanas. Devido à modificação do estilo de vida, o grupo placebo perdeu mais peso do que o relatado em estudos anteriores, com 41,6% dos pacientes em placebo alcançando ≥ 5% de perda de peso em comparação com 54,3% dos pacientes NB32. Os pacientes com NB32 apresentaram melhorias significativas nos valores de hsCRP e glicemia em jejum. Dois pacientes do grupo NB32 relataram colecistite como evento adverso grave .
No estudo COR-Diabetes que inscreveu 505 pacientes com sobrepeso ou obesidade com diabetes tipo 2, o grupo de tratamento NB32 teve uma perda de peso de 3,2% com 44,5% dos pacientes com ≥ 5% de perda de peso em comparação com 18,9% dos pacientes com placebo .
Houve uma morte por infarto agudo do miocárdio em um paciente NB32 na COR-I, embora, em geral, a incidência de eventos cardiovasculares tenha sido baixa, 0,2% em pacientes NB e 0,3% em pacientes placebo .
Outro estudo fase III (o LIGHT Study ) randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 8900 pacientes com sobrepeso ou obesidade com risco aumentado tratados com um NB32 ou placebo. Análises interinas para este estudo realizadas após 25% e 50% dos eventos planejados, mostraram que a relação de risco para MACE não excedeu 2.0 para NB32 em comparação com placebo. No entanto, este estudo foi terminado cedo e não foi possível avaliar a não-inferioridade da NB em relação ao placebo (Tabela 1).
Cloridrato de fentermina/topiramato (PHEN/TPM)
A combinação de fentermina de liberação imediata com topiramato de liberação prolongada em um comprimido, é um estimulante analógico anfetamínico projetado para o tratamento a curto prazo da obesidade em adultos com obesidade ou sobrepeso, com pelo menos uma condição relacionada à obesidade, e além de uma dieta pobre em calorias e aumento da atividade física. PHEN/TPM actua através dos dois mecanismos de acção dos seus componentes. Os antagonistas da fentermina são os receptores alfa-adrenérgicos, como a norepinefrina, que em resposta são libertados no hipotálamo, resultando num aumento da concentração de leptina no sangue e na supressão do apetite. O topiramato aumenta a atividade do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), para modular os canais de íons de tensão e inibir a anidrase carbônica ou receptores de glutamato excitatório de AMPA/kainite. O fentermina/topiramato é administrado uma vez por dia em doses que variam de baixa (3,75/23 mg), intermediária (7,5/46 mg) ou alta (15/92 mg). PHEN/TPM tem potencial risco teratogênico, bem como risco cardiovascular com aumento da freqüência cardíaca . O fentermina/topiramato na dose máxima é uma das farmacoterapias mais eficazes para o tratamento da obesidade no mercado americano, mas não está disponível para prescrição nos mercados europeu ou brasileiro.
Um estudo fase II e dois estudos fase III foram publicados com resultados de eficácia para a combinação fentermina/topiramato. O estudo EQUATE , um estudo fase II avaliou 776 pacientes randomizados para monoterapia com fentermina (7,5 e 15 mg), monoterapia com topiramato (46 e 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 ou placebo durante 28 semanas. Os pacientes sob a combinação PHEN/TPM tanto 15/92 como 7,5/46 mostraram uma maior proporção de perda de peso no final do estudo: 9,2% na PHEN/TPM 15/92, 8,5% na PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% no topiramato 92 mg, 6,1% na fentermina 15 mg e 1,7% no placebo.
O ensaio CONQUER, um estudo randomizado, duplo-cego, fase 3 controlada por placebo, incluiu 2487 pacientes adultos com sobrepeso – ou obesidade – para avaliar o efeito da PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 ou placebo sobre o peso e comorbidades associadas durante 56 semanas. Os resultados favoreceram PHEN/TPM com perda de peso de 8,1 kg para PHEN/TPM ER 7,5/46 e 10,2 kg para PHEN/TPM ER 15/92 mg, em comparação com 1,4 kg para placebo, com significância estatística. No total, 62% dos pacientes tratados com PHEN/TPM ER 7,5/46 e 70% em PHEN/TPM ER 15/92 alcançaram a meta de ≥ 5% de perda de peso contra 21% dos pacientes em placebo . A maioria dos marcadores de risco cardiovascular, tais como circunferência da cintura, pressão sanguínea e lipídios, mostraram uma melhoria global significativa. Os efeitos colaterais comumente relatados foram boca seca, parestesia, gripe, infecção respiratória superior, alteração no paladar e insônia .
O ensaio EQUIP foi um estudo em grupo duplo cego e paralelo em 1267 pacientes adultos com obesidade atribuídos a PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg ou placebo por 56 semanas. Todos os grupos de tratamento tiveram perda de peso estatisticamente significativa no final das 56 semanas, respectivamente 10,9% para PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% para PHEN/TPM ER 3,75/23-mg e 1,6% para placebo. Pacientes tratados com PHEN/TPM ER 15/92 mg mostraram melhores resultados na obtenção de melhorias nas complicações relacionadas à obesidade em jejum de glicemia, pressão arterial, colesterol e circunferência da cintura.
O estudo AQCLAIM, e o estudo controlado por eventos, randomizado, duplo-cego e placebo para avaliar a morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com doença cardiovascular documentada. Este estudo está em andamento com o desfecho de eficácia primária como tempo para a primeira ocorrência de um evento de desfecho primário (IM não fatal, AVC não fatal ou morte cardiovascular) (Tabela 1).
Sibutramina
Sibutramina é um inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina e serotonina que aumenta os níveis de catecolaminas endógenas e age de forma centralizada para aumentar a saciedade. Foi aprovado para o controle de peso em pacientes incapazes de perder peso apenas com dieta e atividade física. A sibutramina induz a saciedade e um aumento do gasto energético, mas também aumenta a pressão arterial, a pulsação, ou ambos devido aos seus efeitos simpatizantes, portanto não é indicada para pacientes com histórico de doença cardiovascular. O medicamento foi aprovado no mercado americano em 1997 e na Europa em 2001, porém devido ao aumento dos eventos cardiovasculares em 2010 ele foi retirado do mercado em vários países e regiões do mundo, incluindo a União Européia e os Estados Unidos. No entanto, o medicamento continua disponível no Brasil.
Em três ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo, a sibutramina reduziu o peso em média em 4,6% em 929 pessoas com excesso de peso ou obesidade durante 1 ano. Entre 28% e 40% dos pacientes atingiram os 5% de perda de peso subtraída por placebo e 4% a 27% atingiram a meta de 10%, favorecendo a sibutramina em relação ao placebo .
Um ensaio aleatório em 224 adultos com obesidade tratados apenas com sibutramina, sibutramina + breve modificação individualizada do estilo de vida, modificação individualizada do estilo de vida em grupo ou sibutramina + modificação do estilo de vida em grupo durante 1 ano mostrou que se perdeu mais peso na sibutramina + modificação do estilo de vida (média de 12.1 kg) em comparação com a sibutramina sozinha (5,0 kg) .
Os efeitos a longo prazo do tratamento com sibutramina nas taxas de eventos cardiovasculares e morte cardiovascular entre adultos de + 55 anos com excesso de peso ou obesidade com alto risco cardiovascular foram determinados no ensaio SCOUT . Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, realizado entre 2003 e 2009 em 16 países em todo o mundo (Europa, América Central, América do Sul e Austrália). Foi necessário ter histórico de doença cardiovascular (doença arterial coronária, acidente vascular cerebral ou doença arterial oclusiva periférica), e/ou diabetes tipo 2 com fator de risco cardiovascular (hipertensão, dislipidemia, tabagismo atual ou nefropatia diabética) para todos os 10.744 pacientes inscritos para receber sibutramina ou placebo combinados com um programa de controle de peso (dieta e exercícios). A duração média do tratamento foi de 3,4 anos. Após a randomização, os pacientes com sibutramina apresentaram uma redução média de peso de 1,7 kg aos 12 meses, enquanto os pacientes do grupo placebo tiveram um aumento médio de peso de 0,7 kg. Os pacientes tratados com sibutramina mostraram maior risco de evento de desfecho primário (11,4% versus 10,0% no grupo placebo, bem como risco de infarto do miocárdio não fatal (4,1% versus 3,2% no placebo) e acidente vascular cerebral não fatal (2,6% versus 1,9% no placebo), mas não de morte cardiovascular ou morte por qualquer causa.
Os efeitos colaterais mais comumente associados à sibutramina incluem insônia, náusea, boca seca e constipação. Além disso, a sibutramina tem sido associada ao aumento da pressão arterial e da frequência de pulso, e alguns eventos cardiovasculares, como taquicardia, hipertensão e arritmias. Por este motivo, este medicamento não é recomendado em pacientes com hipertensão descontrolada, doença cardiovascular preexistente ou taquicardia, tendo sido retirado do mercado em vários países em 2010 (Tabela 1).