Pesquisa realizada nas últimas duas décadas forneceu evidências convincentes de que a morte celular, e mais especificamente a apoptose, pode exceder os limites de uma única célula e pode ser fortemente influenciada pelas redes de comunicação intercelular. Recentemente, relatamos que as junções de fendas (ou seja, canais que conectam diretamente o citoplasma de células vizinhas) compostas de connexin43 ou connexin26 fornecem um caminho direto para promover e expandir a morte celular, e que a difusão do inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) através desses canais é crucial para provocar a apoptose em células saudáveis adjacentes. Entretanto, o IP3 em si não é suficiente para induzir a morte celular e fatores adicionais parecem ser necessários para criar condições nas quais o IP3 irá exercer efeitos proapoptóticos. Embora se saiba que a Ca2 + sinalização IP3 é necessária para a sobrevivência celular normal, ela também está ativamente envolvida na indução e progressão da apoptose. Como tal, é evidente que uma afinação precisa deste mecanismo de sinalização é crucial para a fisiologia celular normal, enquanto que um mau funcionamento pode levar à morte celular. Aqui, revisamos o papel do IP3 como um mensageiro de morte intracelular e intercelular, focando na sinapse retículo-mitocondrial endoplasmática, seguida por uma discussão de elementos plausíveis que podem converter o IP3 de uma molécula fisiológica para uma substância assassina. Finalmente, destacamos várias condições patológicas nas quais a sinalização IP3/Ca2 + intercelular anômala pode desempenhar um papel. Este artigo é parte de um número especial intitulado:12th European Symposium on Calcium.