Reserva ovariana diminuída

alguns antecedentes importantes

A reserva ovariana da mulher refere-se tanto à quantidade como à qualidade dos seus óvulos, e reserva ovariana diminuída significa que um destes factores ou ambos estão a diminuir.

Surpreendentemente, as mulheres têm a maioria dos óvulos (oócitos) quando menos podem utilizá-los, antes do nascimento como um feto de 20 semanas. Após o nascimento, este pool de oócitos diminui até muito poucos permanecerem no momento da menopausa. O teste de reserva ovariana específico para a quantidade de oócitos disponíveis consiste em testes bioquímicos e ultra-sonográficos que representam um instantâneo de onde uma mulher cai ao longo deste continuum. É fundamental ter uma avaliação precisa do potencial reprodutivo ao planejar a gravidez, utilizando ou não tecnologias reprodutivas avançadas (ART). Quando se procede com o ART, os testes de reserva ovariana ditam protocolos de estimulação para evitar resultados indesejados, como cancelamento do ciclo ou hiperestimulação ovariana. Neste artigo, vamos explorar os testes disponíveis, sua aplicabilidade e armadilhas, e como melhor discutir com as pacientes o resultado.

Para a qualidade dos oócitos, os milhões de óvulos que representam o pool de oócitos de uma mulher estão adormecidos por anos, presos em meiose (divisão celular para células sexuais). A próxima vez que esses oócitos forem reativados e a meiose for retomada é após a seleção dentro do folículo dominante, no momento da ovulação com o aumento do hormônio luteinizante (LH). Assim, no momento em que se espera que os oócitos retomem a divisão celular, eles podem ter sido pausados no meio da divisão celular de 13 anos para até 40+ anos. A divisão das células é um processo que requer uma quantidade significativa de energia. À medida que os oócitos envelhecem, o mesmo acontece com a maquinaria celular que é crucial para a divisão celular eficiente. Assim, os oócitos em envelhecimento podem não responder tão bem como os ovos mais jovens, uma vez recrutados a partir do fornecimento original. Esses oócitos mais velhos são menos eficazes para completar corretamente a divisão celular meiótica e, portanto, têm um risco maior de aneuploidia (um número anormal de cromossomos no embrião, que muitas vezes é letal). Esta é frequentemente a causa do declínio exponencial da fertilidade e do aumento das taxas de aborto observadas em mulheres que tentam engravidar nos seus últimos anos reprodutivos. Este declínio na capacidade do oócito de completar a meiose sem erros é um reflexo da “qualidade” do oócito e, além da idade da mulher, não há como avaliar a chance de erro meiótico do oócito.

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Para a quantidade, a taxa de depleção folicular varia consideravelmente entre as mulheres. A idade cronológica é um fator importante no aconselhamento de pacientes de infertilidade, mas é importante notar que duas mulheres com idade compatível podem ter níveis muito diferentes de reserva ovariana. Embora algumas escolhas de estilo de vida, como fumar, traumas de cirurgia ou radiação/hemoterapia possam ser prejudiciais aos ovócitos, o exercício e uma dieta saudável são importantes, mas não necessariamente protetores. O facto de uma mulher em forma e activa nos seus 40 anos de idade ainda poder ter diminuído a reserva ovariana demonstra a realidade inescapável do envelhecimento ovariano.

Diminuição da reserva ovariana (DOR) é um termo utilizado para denotar que a diminuição da reserva ovariana atingiu um nível em que prejudica a fertilidade. A DOR ocorre mesmo em mulheres com ciclos menstruais regulares. Aqueles que são diagnosticados com DOR podem ser aconselhados que terão uma menor resposta a medicamentos estimulantes, uma maior taxa de cancelamento, e uma menor chance de gravidez após um ciclo de FIV do que uma mulher com idade compatível, cujo teste de reserva ovariana é normal.

Embora fosse útil se o teste de reserva ovariana refletisse tanto a qualidade quanto a quantidade de oócitos que permanecem (e estão disponíveis para aquela paciente em particular), há uma associação mais forte entre o resultado dos testes e a quantidade de oócitos disponíveis, não a sua qualidade ou competência. A pesquisa sobre o valor preditivo dos testes existentes é realizada principalmente no contexto de uma população de alto risco, ou seja, aqueles que se apresentam a centros de infertilidade, e deve-se ter cuidado ao extrapolar esses resultados para um grupo de baixo risco, como as mulheres que não foram diagnosticadas como subférteis. A aplicabilidade dos resultados, portanto, deve orientar os clínicos sobre os resultados esperados durante os ciclos de ART, por exemplo, resposta a medicamentos estimulantes, possível cancelamento do ciclo e a chance de gravidez após um ciclo de tratamento. Eles são menos confiáveis quando usados para prever a probabilidade de uma gravidez natural ou quando a menopausa irá ocorrer. Além disso, nenhum teste é preditivo do potencial reprodutivo e a história médica e o quadro clínico da paciente devem sempre ser considerados na interpretação dos resultados.

Teste para Reserva Ovariana

Histórico, um nível de hormônio folicular estimulante (FSH) no dia do ciclo 2-4 foi usado como o ‘padrão ouro’ dos testes de reserva ovariana. O FSH é produzido pela glândula pituitária e é uma importante hormona necessária para o crescimento dos folículos, particularmente dos folículos pequenos. Conforme um folículo cresce, ele produz estradiol (E2) e inibe a B, e o aumento desses hormônios diminui a liberação de FSH da hipófise. Assim, os níveis foliculares precoces adequados de E2 e inibidores de B mantêm o FSH em níveis normais. Os níveis de E2 e FSH são inversamente proporcionais, portanto níveis mais baixos de E2 sinalizariam a hipófise para aumentar a produção de FSH. Como resultado, é importante também desenhar um nível de E2 quando um FSH é desenhado para assegurar que o E2 não seja elevado (>60-80 pg/ml) o que falsamente reduziria o FSH. medida que as mulheres envelhecem, a quantidade e qualidade dos folículos que elas produzem diminui. Um folículo de má qualidade (ou uma redução no número de folículos) resulta em um nível de E2/inibina B insuficiente para fornecer um feedback negativo à hipófise para reduzir a produção de FSH, de modo que é super-secreta. Consequentemente, níveis elevados de FSH no dia 2-4 podem ser um indicador de diminuição da reserva ovariana. Um nível de FSH >10 mIU/ml, de acordo com os 2º padrões internacionais da Organização Mundial de Saúde (OMS), é considerado um sinal de diminuição da reserva ovárica. A FSH, no entanto, parece ser uma medida limitada da resposta ovariana. Sua especificidade e sensibilidade variam na literatura, e é um mau preditor para gravidez e nascimento vivo, particularmente para pacientes jovens (<35 y/o). Como resultado, a maioria dos clínicos não depende apenas deste nível quando aconselham pacientes.

Uma medida dinâmica da reserva ovariana, que tem sido utilizada no passado, mas que já não é amplamente utilizada, é um teste de desafio de citrato de clomifeno (CCCT). As mulheres submetidas a este teste têm um nível de E2 e FSH extraído nos dias 2-4 do seu ciclo menstrual. Em seguida, 100 mg de citrato de clomifeno são tomados oralmente nos dias 5-9, e um nível de FSH é tirado no dia 10. Isto tem sido denominado um “teste de stress” para os ovários, pois pode mostrar como os ovários respondem à estimulação e revelar DOR mais subtil que pode ser ocultado através do uso de um teste estático/nível único. Este teste é na verdade um bio-ensaio da resposta inibidora B do folículo. O citrato de clomifeno bloqueia o feedback negativo do estrogênio para a hipófise e o hipotálamo, porém a inibição B produzida pelos folículos não é bloqueada pelo citrato de clomifeno e ainda é reconhecida pelo cérebro. Em um teste de CCCT normal, com uma resposta de inibição B suficiente, a FSH com o 10º dia de trabalho de sangue ainda deve ser suprimida até os níveis normais esperados no 3º dia. Recentemente, no entanto, outros métodos são cada vez mais utilizados neste teste, pois alguns acham que existe apenas um benefício mínimo a moderado sobre o teste dos níveis de FSH sozinho (se houver) e não é necessariamente rentável. Como resultado, alguns centros optam por usar este teste para pacientes nos quais suspeitam de uma resposta pobre à estimulação (acima dos 35 anos, ou seja), enquanto outros não usam este teste.

Hormônio Anti-Mulleriano (AMH) está começando a emergir como a medida preferida do componente quantitativo da reserva ovariana. AMH é um hormônio secretado pelas células granulosas que circundam os folículos iniciais, pequenos (até 4 mm) no ovário. Os níveis normais são específicos do laboratório, mas muitos usam >1,0 ng/ml como o corte. A expressão AMH não é dependente de gonadotropia, portanto pode ser extraída a qualquer momento durante o ciclo menstrual. Os níveis atingem seu pico aos 25 anos de idade e diminuem com a idade (o oposto de FSH), com um nível <1,0 mg/ml indicando diminuição da reserva ovariana e níveis muito baixos podem ser vistos cerca de 5 anos antes da menopausa. Níveis elevados de HAM também têm utilidade clínica, já que sugerem uma resposta ovariana robusta, e têm se mostrado correlacionados com um risco aumentado de síndrome de hiperestimulação ovariana (SAH). A HAM pode ser útil na previsão da resposta à estimulação das gonadotrofinas, e possivelmente das taxas de gravidez. Os dados são mistos em relação ao valor preditivo dos níveis de HAM e de nascimento vivo, embora haja algumas evidências de que pode ser melhor do que os níveis de HAS a este respeito. Além disso, em mulheres sem histórico de infertilidade, um estudo prospectivo e randomizado descobriu que níveis baixos de HAM não predizem uma diminuição da fecundidade em comparação com aquelas com níveis normais. A HMA também pode ser útil na avaliação da necessidade de estratégias de preservação da fertilidade. Os dados sobre a HAM como sendo um preditor confiável da fertilidade natural são mistos, porém, estudos maiores são necessários para elucidar isso.

Como dito acima, os folículos que se tornam dominantes e ovulam são apenas a ‘ponta do iceberg’ e demonstram a imensa taxa de atrito observada com o envelhecimento humano normal. Apenas 0,1% dos oócitos presentes ao nascimento chegam à ovulação. A cada mês, uma pequena porção de folículos (contendo oócitos) é retirada do suprimento de óvulos de uma mulher na esperança de ser selecionada para se tornar um folículo dominante. Por volta do dia 5-7 de um ciclo de 28 dias, o folículo que tem mais receptores FSH torna-se dominante e os folículos restantes são reabsorvidos pelo corpo. Medindo o número de folículos pequenos (2-10 mm), folículos anormais que estão presentes por ultra-som nos dias 2-4, então, antes da formação do folículo dominante, denominada de Contagem de Folículos Antrais (AFC) é uma medida útil de reserva ovariana, pois pode ser apreciado que quanto menor o suprimento total de óvulos, menor o número de folículos disponíveis para serem recrutados. Estes são os folículos que contribuem para o nível de AMH, portanto não é surpresa que a AFC esteja altamente correlacionada com os níveis de AMH. Isto é apoiado na literatura, uma vez que as mulheres com uma AFC mais baixa são mais propensas a ter cancelamento por má resposta nos ciclos de FIV. A literatura é mista em relação aos limites inferiores da AFC, há alguma concordância que menos do que uma BAFC de <3-6 é preocupante.

Embora não estejam bem estabelecidos até a última década, AMH e AFC parecem estar emergindo como as melhores abordagens para testes procriativos, pois são os mais precisos na previsão de uma resposta pobre à FIV (melhor que FSH). Também são melhores na previsão de hiper-respostas e níveis elevados de ambas devem alertar o clínico para a possibilidade de OHSS. Embora a HVA pareça ser superior à FSH na previsão de nascimento vivo, os dados são conflitantes quanto à sua capacidade de predizer taxas de aborto.

Tratamento de DOR

Muitas poucas opções de tratamento estão disponíveis quando uma mulher foi diagnosticada com a diminuição da reserva ovariana. Uma estratégia razoável e acessível é aconselhar a paciente a iniciar suplementos como DHEA (Dehydroepiandrosterona) e Coenzyme Q10. DHEA está em uma classe de hormônios esteróides conhecidos como andrógenos que estão em níveis de pico em humanos na metade dos 20 anos de idade. Coenzima Q10 (CoQ10) é um antioxidante que seu corpo produz naturalmente para uso no crescimento e manutenção e tem um papel fundamental na função mitocondrial. Tem havido dados recentes que sugerem que o DHEA melhora a função ovariana, aumenta as chances de gravidez e, ao reduzir a aneuploidia, diminui as taxas de aborto. Similarmente, há também dados que a Coenzima Q10 não só pode ajudar a preservar o pool folicular ovariano, mas também facilita a ovulação de gâmetas capazes de suportar o desenvolvimento normal. Outras sugestões incluem manter um estilo de vida saudável e evitar fatores que podem prejudicar a fertilidade, como um IMC elevado e o tabagismo.

Histórico, pensou-se que pacientes superovulantes com diminuição da reserva ovariana deram-lhes a melhor chance de gravidez durante um ciclo de tratamento, mas um corpo crescente de pesquisas sugere que a ‘mini’ ou ‘FIV leve’ pode oferecer resultados semelhantes aos ciclos convencionais de FIV. A FIV convencional consiste na administração de altas doses de injeções hormonais externas com o objetivo de desenvolver uma grande quantidade de oócitos. Estes oócitos são recuperados durante um procedimento cirúrgico e posteriormente fertilizados com esperma em um ambiente controlado de laboratório. Na estimulação ovariana leve, ou mini FIV, utiliza-se inicialmente um agente indutor da ovulação oral como o citrato de clomifeno ou letrozol, seguido da administração de injeções de baixa dose para estimular o crescimento folicular. Como esta abordagem leva a menos oócitos recuperados, pode ser feita com anestesia local, ao contrário da anestesia geral. O custo também é menor porque são usadas menos injeções. Ao comparar a FIV convencional e a mini FIV, um estudo descobriu que há evidências justas a boas de que as taxas de gravidez clínica não são substancialmente diferentes entre dois tipos de estimulação em mulheres que se prevê serem más respondentes.

Consultando a paciente

Quando os casais iniciam sua jornada de fertilidade, estão buscando respostas sobre o porquê de serem incapazes de conceber ou de terem sofrido perdas recorrentes de gravidez. Um trabalho de diagnóstico abrangente é o primeiro passo para o tratamento e, para muitas mulheres, constata-se que elas diminuíram a reserva ovariana. Receber e aceitar esta mensagem, e suas ramificações, é incrivelmente difícil para as pacientes. Embora seja mais comum ver um declínio na reserva ovariana em mulheres com mais de 35 anos, isto infelizmente pode afetar mulheres de todas as idades reprodutivas. Se o teste da reserva ovariana de uma mulher (níveis hormonais, contagem de folículos) estiver dentro de uma faixa normal, uma opção menos invasiva, como a IUI (Inseminação Intrauterina), pode ser recomendada como tratamento de primeira linha. No entanto, se se demonstrar que uma mulher tem sinais de diminuição da reserva ovariana (baixa HMA, alta FSH, baixa AFC), ela precisaria ser aconselhada sobre a importância de um tratamento agressivo de fertilidade, como a FIV, para otimizar suas chances de sucesso para uma gravidez atual e potencial futura, a maior chance de cancelamento do ciclo e a menor chance de gravidez quando comparada a mulheres de sua idade com reserva ovariana normal. É importante compartilhar com a paciente que, à medida que ela envelhece, sua reserva e qualidade/quantidade de óvulos continuarão a diminuir. Isto é especialmente pertinente para as mulheres que querem ter vários filhos, por isso os resultados dos testes de reserva ovariana devem ser levados em conta com os objectivos de planeamento familiar do casal, tais como o número de filhos que gostariam idealmente de ter.

Uma das opções de tratamento mais difíceis e emocionalmente carregadas para discutir com uma paciente é a potencial necessidade de DO ou DE (doação de Oócitos ou Embriões), pois requer que ela aceite a incapacidade de usar seus próprios óvulos e concorde em usar os de outra pessoa, uma enorme mudança na perspectiva de construção da sua família e a perda de um sonho ao longo da vida. Ao entregar esta notícia sensível à paciente ou ao casal, é importante que ela esteja presente, mas também que seja empática e sensível (Revise How to Deliver Bad News). Perceba que a paciente precisa essencialmente lamentar a perda da sua fertilidade. Ao comunicar estas informações, certifique-se de que há tempo suficiente para discutir os resultados e responder a quaisquer perguntas de acompanhamento que ela (ou seu parceiro) possa ter e assegure-se de que o tempo seja reservado. Definir expectativas realistas para a paciente em termos de recomendações de tratamento e o potencial de sucesso é crucial. Tenha em mente que a paciente pode não aceitar prontamente suas notícias e pode ter uma reação compreensivelmente defensiva ou agressiva. Relembrar ao paciente que você está disponível como uma forma de apoio permitirá que ele expresse seus sentimentos e preocupações assim que estiver pronto. Oferecer recursos adicionais de apoio à paciente, como falar com um assistente social ou agendar uma consulta de acompanhamento também pode ser oferecido.

Testes de reserva ovariana fornecem informações importantes sobre os prováveis resultados reprodutivos em populações de infertilidade. AMH e AFC estão surgindo como os testes mais amplamente utilizados para avaliar a quantidade de oócitos restantes. A avaliação da qualidade do pool de oócitos remanescentes permanece elusiva, embora muitas vezes esteja correlacionada com a idade. Atualmente não há tratamento real para mulheres com DOR, mas suplementos e protocolos de estimulação personalizados são opções. Quando os resultados dos testes de reserva ovariana são anormais, todos nós precisamos de perceber que esta notícia pode ser devastadora para uma paciente. Como resultado, tempo e cuidado devem ser tomados ao fazer o telefonema para entregar estes resultados, considerando a situação clínica da paciente e o desejo de construção da família.

Autores

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN e Monica Moore, MSN, RNC
Edited by Paul Bergh, MD

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