Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico Humano 2 (HER2) em Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications

Abstract

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) é um membro da família de receptores de fator de crescimento epidérmico com atividade de tirosina quinase. A dimerização do receptor resulta na auto-fosforilação dos resíduos de tirosina dentro do domínio citoplasmático dos receptores e inicia uma variedade de vias de sinalização levando à proliferação celular e à tumorigenese. A amplificação ou superexpressão da HER2 ocorre em aproximadamente 15-30% dos cânceres mamários e 10-30% dos cânceres gástricos/gastroesofágicos e serve como um biomarcador prognóstico e preditivo. A sobreexpressão do HER2 também tem sido observada em outros tipos de cânceres como ovário, endométrio, bexiga, pulmão, cólon, cabeça e pescoço. A introdução das terapias dirigidas ao HER2 influenciou dramaticamente o resultado das pacientes com cânceres de mama e gástricos/gastroesofágicos positivos do HER2; no entanto, os resultados têm sido decepcionantes em outros cânceres superexpressores do HER2. Esta revisão discute o papel do HER2 em vários cancros e modalidades terapêuticas disponíveis visando o HER2.

1. Introdução

A família de receptores do fator de crescimento epidérmico humano (HER) desempenha um papel central na patogênese de vários cancros humanos. Eles regulam o crescimento celular, sobrevivência e diferenciação através de múltiplas vias de transdução de sinal e participam da proliferação e diferenciação celular. A família é composta por quatro membros principais: HER-1, HER-2, HER-3, e HER-4, também chamados ErbB1, ErbB2, ErbB3, e ErbB4, respectivamente . Todos os quatro receptores HER compreendem um sítio de ligação extracelular rico em proteínas, um segmento lipofílico transmembrana e um domínio intracelular com atividade catalítica de tirosina quinase. O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, ErbB1 e HER1) – o primeiro receptor de tirosina quinase – foi descoberto por Carpenter e colegas da Universidade de Vanderbilt, EUA, em 1978. ErbB significa a sua origem no gene Erb-b responsável pelo vírus da eritroblastose aviária. O neu oncogene (também conhecido como HER2, ErbB2, ou p185) foi descoberto por um grupo de cientistas no Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller, e Universidade de Harvard . O receptor HER2 é um aminoácido 1255, uma glicoproteína transmembrana de 185 kD localizada no braço longo do cromossoma 17 (17q12) humano. O HER2 é expresso em muitos tecidos e seu papel principal nestes tecidos é facilitar o crescimento celular excessivo/descontrolado e a tumorigenese .

2. Função

Os receptores HER existem como monômeros na superfície celular. Quando os ligandos se ligam aos seus domínios extracelulares, as proteínas HER sofrem dimerização e transfosforilação dos seus domínios intracelulares. HER2 não tem nenhum ligando de ativação direta conhecido e pode estar em um estado ativado constitutivamente ou tornar-se ativo na heterodimerização com outros membros da família, como HER1 e HER3. A homo- ou heterodimerização resulta na autofosforilação de resíduos de tirosina dentro do domínio citoplasmático dos receptores e inicia uma variedade de vias de sinalização, principalmente a proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-cinase (PI3K) e proteína cinase C (PKC) resultando em proliferação celular, sobrevivência, diferenciação, angiogênese e invasão. Os Heterodímeros geram sinais mais potentes que os homodímeros, e aqueles que contêm HER2 têm uma potência de ligação e sinalização particularmente elevada, uma vez que o HER2 existe em uma conformação aberta, tornando-o o parceiro de dimerização de escolha entre os membros da família. O heterodímero HER2-HER3 é o mais potente estimulador das vias a jusante, particularmente o PI3K/Akt, um regulador mestre de crescimento e sobrevivência celular. Além disso, a dimerização do HER2 promove a má localização e a rápida degradação da proteína inibidora do ciclo celular, levando à progressão do ciclo celular. O HER2 também pode ser ativado pela complexação com outros receptores de membrana como o receptor do fator de crescimento do tipo insulina 1 .

Figure 1 mostra as principais vias de transdução reguladas pelos quatro membros da família HER-EGFR, HER2, HER3, e HER4.

Figura 1

Homodimerização do receptor ou heterodimerização leva à ativação das vias de sinalização a jusante promovendo o crescimento, proliferação e sobrevivência das células. O HER2 existe em uma conformação aberta tornando-o o parceiro de dimerização de escolha entre os membros da família. O eixo PI3K/AKT (que é regulado pelo PTEN e envolve outros efetores chave como NFκB e mTOR) e a cascata Raf/MAPK são os dois mais importantes e mais amplamente estudados caminhos de sinalização a jusante que são ativados pelos receptores HER. Ras está no topo destas cascatas e actua como um transdutor de sinal auto-inactivador. Um terceiro factor importante na rede é o PKC, que é activado pelo PLC. Como resultado destas vias de sinalização, diferentes fatores nucleares são recrutados e modulam a transcrição de diferentes genes envolvidos na progressão, proliferação e sobrevivência do ciclo celular. EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; HER, receptor do fator de crescimento epidérmico humano; CLP, fosfolipase C; PKC, proteína quinase C; PI3K, fosfatidilinossitol 3-quinase; PTEN, fosfatase e tensina homólogo; NFκB, fator nuclear κB; mTOR, mamífero alvo da rapamicina; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; MAPKK, MAPKK quinase.

3. HER2 Overexpression in Cancers

Muito dos estudos sobre HER2 foram realizados em câncer de mama, após ter sido constatada a indução de carcinogênese mamária in vitro e in vivo . A amplificação ou superexpressão do gene HER2 ocorre em aproximadamente 15-30% dos cânceres de mama . Com a crescente compreensão da biologia do HER2, reconheceu-se agora que a superexpressão do HER2 ocorre em outras formas de cânceres também como estômago, ovário, carcinoma endometrial sérico uterino, cólon, bexiga, pulmão, colo uterino, cabeça e pescoço, e esôfago . Para além do seu papel no desenvolvimento de vários cancros, também tem sido intensamente avaliado como um alvo terapêutico. O objectivo desta revisão é actualizar o papel do HER2 em vários cancros.

3.1. HER2 em câncer de mama

HER2 é superexpressivo em 15-30% dos cânceres mamários invasivos, o que tem implicações tanto prognósticas como preditivas . Os cânceres de mama podem ter até 25-50 cópias do gene HER2, e até 40-100 vezes mais proteína HER2, resultando em 2 milhões de receptores expressos na superfície da célula tumoral . Mesmo o estrogênio, trabalhando através da atividade nongenômica do receptor de estrogênio (ER) fora do núcleo, tem demonstrado ativar a sinalização do HER2 . Uma forma aberrante de HER2 (conhecida como p95), sem o domínio extracelular, é encontrada em alguns cancros mamários. p95 é constitutivamente activa e causa resistência ao trastuzumab que requer o domínio extracelular de HER2 para a ligação. Pela mesma razão, o p95 não é detectado por anticorpos que visam o domínio extracelular .

A amplificação do gene HER2 está associada a uma menor ausência de doenças e a uma sobrevivência global no cancro da mama. Slamon et al. estabeleceram o significado prognóstico da amplificação de HER2 em 189 cancros de mama humanos. A amplificação do gene HER2 foi considerada um preditor significativo tanto de sobrevivência global () quanto de tempo para recaída (). Em um estudo realizado por Press et al., a expressão do gene HER2 foi estudada em 704 cancros mamários negativos e verificou-se que mulheres com câncer de mama com alta superexpressão tinham um risco de recorrência 9,5 vezes maior do que aquelas cujos cancros mamários tinham expressão normal (). A análise de vários subgrupos mostrou que o risco aumentado de recorrência se estendeu a vários subgrupos de pacientes com cancro da mama com nódulos negativos. Seshadri et al. no seu estudo de 1056 pacientes com câncer de mama com estágio I-III encontraram que a amplificação HER2 3 vezes ou maior estava associada a uma sobrevida livre de doença significativamente mais curta (). A amplificação do HER2 também se correlacionou significativamente com o estágio patológico da doença, número de nós axilares com tumor, tipo histológico e ausência de receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PgR). As evidências sugerem que a amplificação do HER2 é um evento precoce na tumorigenese da mama humana. A amplificação do HER2 é observada em quase metade de todos os carcinomas ductais in situ sem qualquer evidência de doença invasiva e o estado do HER2 é mantido durante a progressão para doença invasiva, metástase nodal e metástase distante. Os cânceres mamários amplificados com HER2 têm aumento da sensibilidade a certos agentes quimioterápicos citotóxicos e resistência a certos agentes hormonais e aumento da propensão à metástase no cérebro .

3.2. HER2 em câncer gástrico

HER2 superexpressão em pacientes com câncer gástrico tem sido relatada de 10 a 30% e correlacionada com mau resultado e uma doença mais agressiva. A superexpressão da proteína HER2 no câncer gástrico, usando imunohistoquímica (IHC), foi descrita pela primeira vez em 1986. Em um estudo de Yano et al. , a superexpressão da HER2 pelo IHC foi encontrada em 23% e a amplificação gênica pelo FISH em 27% dos 200 tumores ressecados. Gravalos e Jimeno em seu estudo de 166 pacientes com câncer gástrico observaram que a superexpressão do HER2 foi mais comumente encontrada em tumores de junção gastroesofágica (GEJ) e tumores com histologia do tipo intestinal. Outros estudos também confirmaram uma maior taxa de positividade do HER2 em tumores da junção gastroesofágica e subtipos intestinais. A sobreexpressão do HER2 está diretamente correlacionada com um pior resultado no câncer gástrico. Em um estudo de 260 cânceres gástricos, a sobreexpressão do HER2 foi um fator prognóstico negativo independente e a intensidade da coloração do HER2 foi correlacionada com o tamanho do tumor, invasão sérica e metástases linfonodais . Outros estudos também confirmaram o impacto negativo da sobreexpressão do HER2 no câncer gástrico .

3,3. O HER2 no câncer esofágico

HER2 overexpression é relatado em 0-83% dos cânceres esofágicos, com tendência a maiores taxas de positividade no adenocarcinoma (10-83%) em comparação aos carcinomas espinocelulares (0-56%) . Yoon et al. , em seu estudo de 713 pacientes com adenocarcinoma esofágico ressecado cirurgicamente (EAC), encontraram positividade HER2 em 17% dos pacientes e esta foi significativamente associada com menor grau tumoral, menor invasividade, menos nós malignos e a presença do esôfago adjacente de Barrett (BE). Nas EACs com esôfago de Barrett (BE), a positividade do HER2 foi significativamente associada à melhora do DSS e da sobrevida geral () independente de características patológicas, mas não foi prognóstico entre as EACs sem BE. Entretanto, outro estudo realizado pelos mesmos autores constatou que a heterogeneidade do HER2 entre as EACs amplificadas pelo HER2 foi um preditor independente de pior sobrevida específica do câncer. Além da EAC, a superexpressão do HER2 também foi encontrada como um preditor negativo de sobrevivência no carcinoma escamoso esofágico .

3,4. HER2 em câncer de ovário

Overexpressão do HER2 é observada em 20-30% dos pacientes com câncer de ovário. A associação da superexpressão do HER2 com a má sobrevivência em câncer ovariano epitelial avançado foi primeiramente estabelecida por Berchuck et al. . Em uma coorte de 73 pacientes com câncer de ovário, as pacientes com superexpressão do HER2 tiveram sobrevida significativamente pior em comparação com as pacientes com expressão normal. Além disso, as pacientes cujos tumores tinham alta expressão de HER2 tinham significativamente menos probabilidade de ter uma resposta completa à terapia primária ou ter uma laparotomia negativa de segunda vista quando os níveis séricos de CA 125 eram normais no pré-operatório. Bartlett et al., em seu estudo de 76 pacientes com malignidade ovariana, constataram que pacientes com tumores portadores de mRNA receptor de EGF tiveram sobrevida significativamente reduzida em comparação com pacientes com tumores com expressão negativa. Embora a superexpressão do HER2 tenha sido associada à menor sobrevida, a utilidade das terapias dirigidas ao HER2 é limitada devido à baixa freqüência de forte expressão.

3,5. HER2 em Endometrial Cancer

No carcinoma seroso endometrial, as taxas relatadas de sobreexpressão do HER2 variam entre 14% e 80% com a amplificação do HER2 (por hibridação in situ fluorescente) variando de 21% a 47%. A sobreexpressão e amplificação do HER2 em carcinomas endometrióides têm sido relatadas na faixa de 1% a 47% e de 0% a 38%, respectivamente. Tanto a sobreexpressão como a amplificação do HER2 têm sido ligadas ao mau prognóstico em carcinomas endometrióides. Santin et al. relataram sobrevida global dramaticamente menor em pacientes com carcinoma endometrial seroso amplificado pelo HER2, em comparação com aqueles sem amplificação. Além disso, pacientes com alto número de cópias de HER2 (razão >2,5) fizeram significativamente pior que aqueles com menor amplificação de HER2 (razão 2,0-2,5).

HER2 em Outros Cancros. Nos cancros pulmonares, a superexpressão do HER2 foi relatada em cerca de 20% . Além da superexpressão, mutações do HER2 também foram relatadas em adenocarcinomas pulmonares. As mutações nunca visaram fumantes ou fumantes leves, etnia oriental e gênero feminino . Nos carcinomas invasivos da bexiga urotelial, a amplificação e/ou superexpressão varia de 23% a 80% para superexpressão e de 0% a 32% para amplificação . Entretanto, estudos clínicos usando terapias direcionadas para HER2 em cânceres de pulmão e bexiga relataram benefícios clínicos decepcionantes .

4. Testes para HER2

Embora vários métodos para testes de HER2 tenham sido desenvolvidos, aproximadamente 20% dos testes atuais de HER2 podem ser imprecisos. Portanto, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e o College of American Pathologists (CAP) recomendaram diretrizes nos testes do HER2 para garantir a precisão . Os dois métodos actualmente aprovados para os testes HER2 são a imuno-histoquímica (IHC) e a hibridação in situ da fluorescência (FISH).

Câncer de Mama. O estado do HER2 deve ser determinado em todas as pacientes com câncer de mama invasivo, com base em 1 ou mais resultados de testes. As amostras de câncer de mama devem ser inicialmente submetidas ao teste HER2 através de um ensaio de imunohistoquímica validada (IHC) para expressão da proteína HER2 . O método de pontuação para a expressão da proteína HER2 baseia-se no padrão de coloração da membrana celular e é o seguinte:(i)3+: expressão positiva da proteína HER2, coloração uniforme intensa da membrana de mais de 30% das células tumorais invasivas;(ii)2+: equívoco para a expressão da proteína HER2, coloração completa da membrana que é ou não uniforme ou de intensidade fraca mas com distribuição circunferencial em pelo menos 10% das células;(iii)0 ou 1+: negativo para a expressão da proteína HER2.As amostras de cancro da mama com IHC equívoco devem ser submetidas a uma hibridação in situ (FISH) de fluorescência de validação. A interpretação para o teste de HER2 FISH (relação HER2 para PEIXE17 e número de cópias genéticas) é a seguinte:(i)amplificação HER2 positiva: Razão FISH maior que 2,2 ou cópia do gene HER2 maior que 6,0;(ii)amplificação HER2 equívoca: Razão FISH de 1,8-2,2 ou cópia do gene HER2 de 4,0-6,0;(iii)amplificação HER2 negativa: A relação FISH inferior a 1,8 ou a cópia do gene HER2 inferior a 4,0.A Figura 2 mostra a análise HER2 pelo IHC e FISH no tecido tumoral mamário.

Câncer gástrico. Nos cânceres gástricos, a heterogeneidade do genótipo HER2 pode levar a discrepâncias nos resultados dos testes de IHC e FISH . A heterogeneidade tumoral foi observada em cerca de 4,8% das amostras com coloração moderada ou forte de HER2 e foi superior ao que foi observado no câncer de mama (1,4%) . As diretrizes da ASCO/CAP afirmam que a heterogeneidade intratumoral pode contribuir para a imprecisão dos testes de HER2. A coloração incompleta da membrana basolateral do HER2 IHC também é mais comum no câncer gástrico do que no câncer de mama. Isto é devido à maior frequência de formações glandulares que ocorrem no tecido gástrico. No tecido gástrico, a membrana basolateral é corada, não a membrana luminal resultando na heterogeneidade. Atualmente, não existem diretrizes para o teste ASCO/CAP HER2 aprovado para câncer gástrico. A Tabela 1 mostra as recomendações do painel de consenso sobre a pontuação do HER2 para câncer gástrico/esofágico. O painel de diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendou que menos de 3+ sobreexpressão de HER2-neu pelo IHC deve ser examinado adicionalmente por FISH ou outros métodos de hibridização in situ. Os cancros gástricos com sobreexpressão HER2 IHC de 3+ ou FISH positivo são considerados positivos e, por isso, devem ser tratados com trastuzumab. Assim, os doentes com cancro gástrico com HER2 3+ ou IHC +/HER2 IHC 1+, IHC +/HER2 IHC 2+, IHC +/HER2 IHC 3+ devem ser tratados com o trastuzumabe.

5. Apontando HER2

HER2 tem sido apontada com sucesso no câncer de mama e no câncer gástrico/esofágico. No câncer de ovário, o HER2 está sendo investigado como um alvo terapêutico em potencial. Existem várias formas possíveis de atingir o HER2.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab é um anticorpo monoclonal que se liga ao domínio IV do segmento extracelular do receptor HER2. Os mecanismos propostos para a ação do trastuzumabe incluem (1) inibição do desprendimento do HER2, (2) inibição da via PI3K-AKT, (3) atenuação da sinalização celular, (4) citotoxicidade celular anti-corpo dependente e (5) inibição da angiogênese tumoral.

Trastuzumab foi aprovado como parte de um regime de tratamento contendo doxorubicina, ciclofosfamida e paclitaxel para o tratamento adjuvante de mulheres com nodo-positivo, HER2 superexpressor do câncer de mama. A aprovação foi baseada em evidências de um prolongamento significativo na sobrevida livre de doença em mulheres que receberam trastuzumabe e quimioterapia, em comparação com as que receberam quimioterapia sozinhas. A Tabela 2 mostra cinco estudos cruciais envolvendo mais de 10.000 mulheres, que demonstraram que um ano de terapia com transtuzumabe proporcionou um benefício clínico significativo. Esses estudos demonstraram que a inclusão do trastuzumabe produz aproximadamente 50% de melhora na sobrevida livre de doença e 33% de melhora na sobrevida geral, independentemente do regime de quimioterapia ou da sequência do parto do trastuzumabe. Também no câncer de mama metastático HER2, o trastuzumabe é recomendado no cenário de primeira linha. Em um estudo fase III, o trastuzumabe mais quimioterapia foi associado a uma melhora significativa no tempo de progressão da doença, taxa de resposta objetiva e sobrevida de 1 ano em comparação com a quimioterapia isolada.

Trastuzumab foi aprovado em combinação com cisplatina e uma fluoropyrimidina, para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma metastático gástrico ou gastroesofágico (GE) superexpressor, que não receberam tratamento prévio para doença metastática. O ensaio TOGA (trastuzumab para o câncer gástrico) demonstrou a mediana de sobrevida de 13,1 meses para os pacientes que receberam o trastuzumab e a quimioterapia e 11,7 meses para os pacientes que receberam a quimioterapia sozinhos. O Trastuzumabe foi considerado mais eficaz no prolongamento da sobrevida em pacientes com tumores HER2 IHC 3+ em comparação com pacientes com tumores IHC 2+ .

Trastuzumabe é recomendado na dose de 4 mg/kg seguido de 2 mg/kg semanalmente para câncer de mama e 8 mg/kg seguido de 6 mg/kg q3 semanalmente para câncer gástrico/gastroesofágico. A duração da terapia é de um ano, em ambiente adjuvante, para câncer de mama e até a progressão da doença para câncer de mama metastático, gástrico e gastroesofágico. Os efeitos adversos mais comuns observados com o trastuzumabe são febre, vômitos, reações de infusão, diarréia, dor de cabeça, fadiga, erupção cutânea, neutropenia e anemia. Os efeitos adversos mais graves incluem cardiomiopatia, toxicidade pulmonar, reacções de infusão e neutropenia febril. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) deve ser avaliada em todos os pacientes antes e durante o tratamento com o trastuzumab.

5,2. Lapatinibe

Lapatinibe é um inibidor da dupla tirosina quinase oralmente ativo que interrompe as vias HER2 e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O Lapatinibe é aprovado em terapia combinada com capecitabina para pacientes com câncer de mama HER2 superexpressores avançados e metastáticos que tenham recebido terapia prévia, incluindo uma antraciclina, um taxano e um trastuzumab. Isto foi baseado em um estudo que demonstrou atraso na progressão da doença quando o lapatinibe foi usado em combinação com capecitabina. O risco de progressão da doença foi reduzido em 51%, e a terapia combinada não foi associada com o aumento dos efeitos secundários tóxicos. Lapatinib é recomendado na dose de 1250 mg PO qDay nos dias 1-21 continuamente em combinação com capecitabina (2000 mg/m²/dia PO dividido q12hr) nos dias 1-14 em um ciclo repetitivo de 21 dias.

Lapatinib também é aprovado em combinação com leterozole para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com receptores hormonais e receptores HER2 de cânceres mamários metastáticos positivos. A adição de lapatinibe ao letrozol é bem tolerada e leva a uma sobrevida livre de progressão significativamente maior, taxa de resposta global e taxa de benefício clínico do que apenas com o letrozol. Os efeitos adversos mais comuns com o lapatinibe são diarréia, anemia, síndrome da mão-pé, disfunção hepática, náusea, erupção cutânea e neutropenia.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a ativação do receptor HER2, impedindo a dimerização. O Pertuzumab tem ação em um local de ligação de ligante diferente do trastuzumab. É aprovado em combinação com o trastuzumabe e o docetaxel em pacientes com câncer de mama metastático positivo HER2, não tratados previamente com terapia hormonal ou quimioterapia. A aprovação do pertuzumabe foi baseada nos resultados da avaliação clínica dos ensaios Pertuzumab e Trastuzumab (CLEOPATRA). O estudo comparou o trastuzumab de primeira linha mais docetaxel (mais placebo) com o trastuzumab mais docetaxel mais pertuzumab no câncer de mama HER2-positivo metastático. Os resultados do estudo mostraram um aumento médio de sobrevida sem progressão de 6,1 meses em pacientes que receberam pertuzumabe além de transtuzumabe e docetaxel com um aumento mínimo ou nulo dos efeitos tóxicos cardíacos. O pertuzumabe também é aprovado para uso como tratamento neoadjuvante em combinação com o trastuzumabe e docetaxel para pacientes com HER2-positivo, localmente avançado, inflamatório ou câncer de mama em estágio inicial. Isto foi baseado em um estudo randomizado no qual 39,3% dos pacientes tratados com pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel obtiveram uma resposta patológica completa (pCR) em comparação com 21,5% dos pacientes tratados com trastuzumabe e docetaxel no momento da cirurgia .

A dose inicial recomendada de pertuzumabe é de 840 mg, seguida de 420 mg a cada 3 semanas, administrada como uma infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos. Os efeitos adversos observados com pertuzumabe são alopecia, diarréia, náusea, neutropenia e cardiomiopatia.

5.4. Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-trastuzumab Emtansine é um conjugado de anticorpos monoclonal trastuzumab ligado ao agente citotóxico mertansine (DM1). A maioria dos doentes com cancro da mama metastático positivo HER2 acaba por desenvolver resistência. O Ado-trastuzumabe oferece um novo mecanismo para superar a resistência ao trastuzumabe, explorando o trastuzumabe para direcionar a atividade citotóxica do DM1 para as células superexpressoras do HER2. O Ado-trastuzumab é aprovado como um agente único para o tratamento do HER2-positivo, câncer de mama metastático em pacientes que já receberam o trastuzumab e um taxano, separadamente ou em combinação. A aprovação foi baseada nos resultados do estudo EMILIA que comparou o ado-trastuzumab ao lapatinibe mais a capecitabina. O estudo mostrou uma sobrevivência sem progressão significativamente prolongada e uma sobrevivência global com menos toxicidade do que o lapatinibe mais capecitabina .

A dose recomendada de ado-trastuzumab é de 3,6 mg/kg de infusão IV q3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os efeitos adversos mais comuns incluem fadiga, náusea, dor musculoesquelética, trombocitopenia, dor de cabeça, transaminite, constipação intestinal e neuropatia periférica. Os efeitos adversos graves incluem insuficiência hepática, encefalopatia hepática, hiperplasia regenerativa nodular, disfunção cardíaca e doença intersticial pulmonar.

5,5. Neratinibe

Neratinibe é um inibidor oral irreversível da tirosina quinase de HER2 e EGFR. Um estudo de rótulo aberto fase II em câncer de mama localmente avançado (LABC) mostrou uma taxa de sobrevida livre de progressão de 16 semanas de 75% em 36 pacientes transtuzumab-naive e 51% em doenças previamente tratadas. A diarréia foi o efeito tóxico de grau 3/4 mais comum (21%) neste estudo. A avaliação da fase III do neratinibe está em andamento no câncer de mama em estágio inicial de tratamento do trastuzumabe adjuvante.

5,6. Afatinibe

Afatinibe é um inibidor oral e irreversível visando EGFR/HER1, HER2, e HER4. Resultados de um estudo fase II de afatinibe para HER2-positivo MBC em progresso pós-traumático () mostraram 4 respostas parciais entre 35 pacientes avaliáveis. As EAs relacionadas a todos os graus de tratamento mais comuns incluíram diarréia (90,2%) e erupção cutânea (65,9%). O LUX-Breast 1 é um estudo em andamento fase III de vinorelbina mais afatinibe ou transtuzumabe para hemoglobina hemostática positiva em pacientes que falharam em um regime contendo transtuzumabe como tratamento de primeira linha de hemoglobina hemostática ou como terapia adjuvante .

6. Conclusão

HER2 tem servido como um biomarcador prognóstico e preditivo em cânceres de mama e gástricos/gastroesofágicos. As terapias dirigidas contra o HER2 revolucionaram o tratamento do HER2 superexpressor dos cânceres de mama e gástricos e melhoraram o resultado clínico. Embora a sobreexpressão do HER2 também se tenha correlacionado com o mau resultado em outros cancros, as terapias dirigidas contra o HER2 proporcionaram resultados decepcionantes. Vários novos agentes HER2 dirigidos sozinhos ou em combinação estão sob investigação e num futuro próximo esperamos implicações mais variadas das terapias dirigidas ao HER2. Até que dados mais sólidos sobre o significado prognóstico do HER2 em outros cânceres estejam disponíveis, os testes do HER2 e as terapias dirigidas ao HER2 são recomendados somente em cânceres de mama e gástricos/gastroesofágicos.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.