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GENETICS, ECONOMICS, AND PUBLIC HEALTH

Não vemos nenhuma razão fundamental para que esta abordagem não possa ser replicada em outras configurações (ver caixa nesta página). O custo da genotipagem está diminuindo rapidamente, e a indústria em breve fornecerá o “genoma $1000”, que custa menos do que muitos testes diagnósticos de rotina e consideravelmente menos do que uma nova cadeira de rodas.34 De acordo com uma diretriz recente,35 a avaliação diagnóstica padrão de uma criança com atraso de desenvolvimento global não específico custa entre $10 000 e $20 000 (tabela disponível como suplemento da versão online deste artigo em http://www.ajph.org). A cada ano, investimos o equivalente a apenas 2 desses trabalhos – cerca de $35 000 – em estudos moleculares usados para mapear e desenvolver testes para 5 a 16 novos alelos patogênicos. Adaptando a análise da curva de fusão de baixo custo ($50 por corrida, retorno de 4 horas)32 para detectar essas condições, eliminamos anualmente cerca de $700 000 de testes de diagnóstico desnecessários.

Embora os serviços de genotipagem aumentem o custo operacional em um ambiente de cuidados primários, o custo da ignorância é mais acentuado. Os lactentes com doença genética não detectada não desaparecem do sistema médico; eles passam a desenvolver incapacidade e doença crônica e requerem recursos médicos substanciais. A economia geral de custos depende do investimento em alguns serviços (por exemplo, diagnóstico molecular e infra-estrutura de cuidados primários) para reduzir a necessidade de outros (hospitalização e cuidados crônicos).

Em Lancaster County, Pensilvânia, a medicina genômica preventiva tem um efeito mensurável na saúde pública: entre 110 doenças genéticas gerenciadas na clínica, 41% podem agora ser tratadas de forma decisiva. Por um adicional de 36%, os cuidados médicos informados permitem que as crianças sofram menos e vivam mais independentemente. Nossos gastos operacionais de US$ 1,5 milhão poupam à comunidade da Planície entre US$ 20 e US$ 25 milhões em custos médicos agregados a cada ano (cerca de US$ 12.000 por paciente por ano). Permitindo alguma incerteza em tais estimativas, a conclusão é simples: a ciência genômica pode ser implantada em ambientes comunitários para oferecer melhores cuidados de saúde por menos custo, mas isso requer um equilíbrio entre a ciência da descoberta com uma ciência de implementação.36-38

Sistemas de cuidados médicos que permitem que médicos e biólogos moleculares trabalhem lado a lado na escala apropriada, preocupados principalmente com o cuidado dos pacientes,39 são um meio de assegurar que métodos baseados em genes acessíveis se tornem uma força sustentável na prática médica.16,40-42 Os críticos que argumentam que fatores sociais e culturais ditam o que representa “tecnologia apropriada” em qualquer cenário em particular43,44 devem se lembrar que pessoas nascidas com lesões genéticas graves são vítimas do acaso e devem ter direito aos benefícios práticos do progresso científico (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

As populações Amish e Mennonite (Planície) da Velha Ordem da Pensilvânia são descendentes de imigrantes anabaptistas suíços que vieram para o Novo Mundo no início do século 18 fugindo de 2 séculos de violenta perseguição religiosa. Eles se dispersaram em muitos pequenos assentamentos agrícolas endogâmicos em toda a América do Norte e fugiram das formas modernas, incluindo o seguro médico. Seus riscos à saúde estão profundamente enraizados nesta história: gargalos populacionais e deriva genética deram origem a uma distribuição particular de alelos patogênicos entre os assentamentos norte-americanos que causaram muito sofrimento individual e comunitário nos últimos 2 séculos, agravado pelo fraco acesso ao sistema de saúde americano baseado no mercado.

Em 1989, estabelecemos a Clínica sem fins lucrativos para Crianças Especiais (Figura A, disponível como suplemento à versão online deste artigo em http://www.ajph.org) para cuidar de crianças simples com distúrbios genéticos. Os objetivos fundamentais de nossa prática foram identificar as causas genéticas regionais de deficiência e doença infantil, utilizar tecnologias no campo para diagnosticar e tratá-las, e tornar os cuidados acessíveis e acessíveis. A clínica obteve apoio das comunidades anabaptistas locais, que passaram a ver nisso um investimento valioso em seus filhos; eles forneceram liderança e apoio financeiro para uma iniciativa de assistência médica regional beneficente fundamentalmente diferente do mercado de assistência médica dos Estados Unidos, voltado para o lucro. Dos nossos pacientes, 95% não têm seguro, e a clínica não recebe dinheiro estadual ou federal. Em 2010, gastamos US$ 1,5 milhão fornecendo assistência médica abrangente para 1877 pacientes (US$ 799 por paciente) e oferecemos testes moleculares no local para 103 diferentes alelos patogênicos.

Taxas cobrem um terço do orçamento. Um terço adicional representa contribuições de doadores individuais, muitos dos quais optam por permanecer anônimos. Um terço do orçamento é angariado através de 4 leilões anuais de colchas organizados pelo povo da Planície. O maior deles, celebrando seu 20º aniversário em Leola, Pensilvânia, arrecadou $310 000 em 9 horas através da venda de colchas doadas, móveis, comida caseira e produtos agrícolas. Em comparação, os gastos médicos de 2010 para a população dos EUA foram de US$8344 por pessoa, metade dos quais foram pagos pelos governos estaduais e federal e o restante dividido em partes iguais entre pacientes e seguradoras privadas.

Genetic bottlenecks existem dentro das nações árabes e israelenses, países nórdicos, Índia e outras partes da Ásia, certas subpopulações africanas e latino-americanas e entre os povos indígenas americanos, Primeiras Nações, e outros povos indígenas. Cada uma dessas populações terá uma constelação particular de riscos de doenças genéticas, e compreender essa diversidade é a chave para iniciativas eficazes de saúde pública. Projetos de genotipagem com foco na saúde pública já estão em andamento no México, na Índia e na Tailândia. Entre essas diversas populações, a genômica deve ser integrada na prática médica em meio a uma densa matriz de detalhes econômicos regionais e fatos clínicos. Informações clínicas vagas ou indeterminadas muitas vezes limitam a utilidade de grandes estudos de associações genômicas dentro da “população em geral”. Este problema surge naturalmente num sistema que separa as pessoas que fazem observações clínicas e prestam cuidados daqueles que produzem dados genéticos. Em um sentido importante, este é o cerne do problema. Os muitos níveis de organização humana – estrutura genética, condições ambientais próximas, fisiologia, economia e cultura – são inseparáveis para o propósito de entender e tratar doenças.

Iniciativas regionais ou baseadas na população para controlar doenças genéticas devem informar a varredura mais ampla da pesquisa em genômica humana. Durante a última década, nossa abordagem tem atraído a atenção de investigadores de outros lugares. Muitos clínicos e cientistas colaboradores estão interessados em como a “pequena” ciência pode informar problemas fundamentais em biologia e orientar a “grande” ciência genômica em direções clinicamente úteis. A história do CNTNAP2 fornece um desses exemplos. Em 2006, colaboramos com o Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) para identificar um homozigoto 3709delG frameshift no exon 22 do CNTNAP2 entre um grupo de crianças Amish estreitamente relacionadas que tinham epilepsia parcial complexa e autismo. Estudos posteriores identificaram variantes do CNTNAP2 em pacientes não-Amish em todo o mundo que tinham diversas apresentações clínicas, incluindo autismo idiopático, epilepsia, distúrbios da linguagem e esquizofrenia. Essas descobertas inflamaram pesquisas sobre a função do CNTNAP2 durante o desenvolvimento do cérebro humano e identificaram seu papel na conectividade do lobo frontal e modulação do FOXP2, uma proteína crítica na evolução da linguagem.

O estudo de muitas outras doenças mendelianas e “complexas” (por exemplo, depressão, obesidade, diabetes tipo 2) provavelmente será enriquecido por estudos regionais focados. Essas condições comuns surgem de interações entre múltiplas variantes gênicas em conjunto com fatores epigenéticos, ambientais e estocásticos. A descoberta de alelos raros e altamente penetrantes entre pequenos grupos sociais pode ser a chave para a detecção de seus fundamentos genéticos básicos. Recentemente lançamos estudos genéticos colaborativos de doenças bipolares, distúrbios de déficit de atenção e depressão grave nas populações da Planície da Pensilvânia e nos associamos ao Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) para determinar como tecnologias de seqüenciamento profundo podem ser implantadas efetivamente em ambientes de cuidados primários.

Antes do início da Clínica para Crianças Especiais, as crianças planas com doença de urina de xarope de bordo, acidemia glutárica tipo 1 e outros distúrbios genéticos complexos tinham cuidados fragmentados que eram dispendiosos e ineficazes; os pais eram pouco instruídos sobre o gerenciamento domiciliar, viajavam 100 milhas ou mais durante emergências médicas, e pagavam em dinheiro por serviços a taxas de 3 a 4 vezes o reembolso padrão da Medicaid. A mortalidade infantil da doença de xarope de bordo foi de 39%, e 94% das crianças Amish com acidemia glutárica tipo 1 foram totalmente incapacitadas por derrames metabólicos antes dos 2 anos de idade. Antes de 1989, os menonitas nascidos com doença de urina de xarope de ácer chegaram gravemente doentes aos centros pediátricos regionais, onde permaneceram em média 12 semanas. Estas hospitalizações custaram 50 000 dólares ou mais. Entre os 61% dos pacientes que sobreviveram à infância, a maioria era moderadamente ou severamente incapacitada. Além da infância, cada paciente foi hospitalizado cerca de uma vez por ano durante 7 dias, o que hoje custaria em média $8000 por dia (variação = $1000-$38000 por dia).

Desde 1989, temos gerenciado a doença de urina de xarope de bordo Mennonite em 68 pacientes longitudinalmente a partir do período recém-nascido. Metade deles foram alvo por causa de um histórico familiar positivo ou teste de portadores e diagnosticados no local entre 12 e 24 horas de vida; todas estas crianças transitaram com segurança em casa. As demais foram diagnosticadas por triagem de recém-nascidos e internadas por uma média de 5 dias.

A clínica desenvolveu testes de aminoácidos acessíveis no local, protocolos domiciliares de dia bem e de dia doente, e solução parenteral de emergência sob demanda para que os menonitas nordestinos nascidos hoje com doença de xarope de bordo possam esperar crescer saudáveis (Figura B, disponível como um suplemento à versão online deste artigo em http://www.ajph.org).

Observamos em primeira mão porque a prática pediátrica é um lugar tão vital para reunir e aplicar o nosso crescente conhecimento da genética humana; aqui podemos aproveitar melhor o seu poder preventivo. Como a doença de urina de xarope de bordo e a acidemia glutárica tipo 1, cerca de metade dos distúrbios genéticos que controlamos podem causar grandes deficiências, e muitos deles são tratáveis. A Clínica para Crianças Especiais investe fortemente em pesquisas e métodos destinados a detectar crianças geneticamente em risco antes que elas desenvolvam lesões cerebrais.

Poucos tentaram colocar um valor em dólares neste tipo de estratégia, mas em 2004, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimaram custos vitalícios, incluindo custos atribuíveis a cuidados médicos, dispositivos de assistência, transporte, educação especial e perda de produtividade de indivíduos deficientes e seus cuidadores, associados com o diagnóstico de retardo mental, paralisia cerebral, perda auditiva e deficiência visual. Ajustados para uma taxa de inflação médica de 6,1%, eles variaram de $630 000 (perda auditiva) a $1 530 000 (retardo mental) por vida. Essas estimativas indicam que a prevenção de grandes deficiências neurológicas em aproximadamente 200 crianças ao longo dos 20 anos de história da clínica poupou às comunidades da Planície cerca de US$ 270 milhões em custos associados. O custo operacional cumulativo da clínica neste mesmo período foi de $18,3 milhões.

Um menino Amish com atraso psicomotor grave e crescimento cerebral preso (Figura C, disponível como um suplemento à versão online deste artigo em http://www.ajph.org) permaneceu sem diagnóstico após um extenso trabalho em um centro terciário. Posteriormente identificamos uma mutação homozigótica no gene MTHFR (c.1129C > T), que codifica 5,10-metridrofolato de tetrahidrofolato redutase, e encontramos uma freqüência portadora de 30% para este alelo dentro do assentamento Amish do Condado de Somerset. Em colaboração com o Laboratório Pediatrix Screening, desenvolvemos um método de reação em cadeia da polimerase em tempo real para detecção do alelo MTHFR c.1129C > T em manchas de sangue de papel filtro seco. A primeira criança diagnosticada pela reação em cadeia da polimerase em tempo real foi a irmã da probanda (direita), iniciou a terapia na segunda semana de vida e teve crescimento e desenvolvimento cerebral normal durante 4 anos de seguimento.