Revisão
Métodos
Em 06/02/2018, foi realizada uma pesquisa abrangente na literatura sobre artigos publicados após 2012 usando termos MeSH, termos Emtree e palavras-chave nas cinco bases de dados seguintes (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science, e ClinicalTrials.gov). Os resultados da pesquisa não foram limitados a nenhuma área geográfica. A pesquisa bibliográfica identificou um total de 390 artigos.
Estudos que preenchiam os seguintes critérios foram incluídos como a seguir: (1) estudos investigando a eficácia e segurança de regimes baseados em bortezomib na população de pacientes LCMM; (2) estudos com taxa de resposta global (ORR) ou muito boa resposta parcial ou melhor (≥VGPR); (3) estudos com foco em padrões de apresentação clínica, raridades clínicas e monitoramento de doenças na população de pacientes LCMM. Incluímos apenas estudos na língua inglesa. Se várias publicações estavam disponíveis para um determinado estudo, o artigo com a data de publicação mais recente foi incluído.
Dois revisores independentes (AR, MNM) inicialmente selecionaram todos os títulos e resumos recuperados por relevância. O mesmo protocolo foi utilizado para triagem do texto completo dos artigos. Quaisquer conflitos foram resolvidos com discussão. Após uma triagem detalhada, seis estudos envolvendo um total de 1054 pacientes LCMM foram incluídos.
Um autor (AR) extraiu os dados, que foram posteriormente examinados pelo segundo autor (MNM). Foram analisadas as seguintes variáveis: autor, ano, desenho do estudo, número de sujeitos (grupo intervenção), mediana da idade, regime bortezomib, dosagem, ORR, resposta completa (CR), VGPR, resposta parcial (PR), OS, PFS, ≥ grau 3, 4 efeitos adversos, sinal e sintomas na apresentação inicial, sinal e sintomas na progressão da doença, monitoramento da doença por eletroforese da proteína da urina (UPEP), nível de cadeia luminosa sérica livre (sFLC) e relação sFLC. Se os dados desejados não foram relatados em um estudo, nós os documentamos como não especificados (NS). Resumimos dados numéricos e categóricos usando análise estatística.
Resultados
Num estudo semelhante de Bradwell et al. incluindo 224 pacientes, 82 pacientes foram avaliados no acompanhamento após quimioterapia com vincristina, doxorubicina e melphalan em altas doses. CR foi observada em 26 (31,7%) pacientes como indicado pelos níveis normais de uFLC em comparação com apenas nove (10,9%) pacientes pelos seus níveis normais de sFLC, indicando resultados falsos negativos com uFLC em comparação com sFLC .
Discussão
Mieloma múltiplo de cadeia leve é o terceiro tipo mais comum de MM e carrega um prognóstico sombrio . As células plasmáticas em LCMM variam em sua apresentação morfológica desde um grau de maturidade até o grau de anaplasia . Em raras ocasiões, a morfologia tipo anel sinete também é vista, caracterizada por um único grande vacúolo citoplasmático com um núcleo excêntrico achatado. Também foram relatadas inclusões em forma de anel em células plasmáticas, especificamente em LCMM .
Nos pacientes diagnosticados com LCMM, os sinais e sintomas mais comuns na apresentação da doença foram dor óssea, fraqueza e insuficiência renal. Lesões ósseas líticas, derrame pleural, DME, anemia e hipercalcemia foram as complicações observadas à medida que a doença avançava. Um paciente também desenvolveu síndrome POEMS (Tabela 1) . Esses achados são semelhantes aos observados em outros tipos de MM, como descrito por Rajikumar et al. (2016) . Entretanto, o envolvimento renal é mais comum em LCMM quando comparado a outros tipos de MM MM (Tabela 1) .
Doença renal em MM é comumente devido a imunoglobulinas circulantes e FLCs resultando em nefropatia tubular, conhecida como mieloma nefropatia gessada (MCN) . A MCN é caracterizada pela deposição cristalina e subsequente precipitação de FLCs monoclonais κ ou λ dentro de túbulos distais . Na maioria dos casos, o MCN ocorre quando os níveis séricos de FLC sobem acima de 100 mg/dL e os níveis de FLC inferiores a 70 mg/dL são muito raros . Altas concentrações de FLC no túbulo proximal do rim sobrecarregam a capacidade de reabsorção devido à qual os FLCs passam para o laço de Henle onde se ligam com a proteína Tamm-Horsfall e subsequentemente resultam na formação de gesso nos túbulos distais. Histologicamente, os moldes de cadeia leve intra-tubular com aspecto duro e fraturado são vistos intracelularmente dentro dos túbulos distais e dos ductos coletores. As células mononucleares são recrutadas numa tentativa de remover estes moldes de cadeia de luz, resultando assim numa reacção celular gigante à volta dos moldes. Muito raramente, a deposição e cristalização de FLC ocorre dentro dos túbulos proximais conhecidos como tubulopatia proximal de cadeia leve (LCPT) . Ocasionalmente, a deposição de FLC ocorre em histiócitos intersticiais, resultando em histiocitose de armazenamento de cristais (CSH) . No LCPT e CSH, as FLCs são típicas do tipo κ e possuem certas propriedades químicas inatas que lhes resistem contra a degeneração proteolítica, promovendo assim a agregação e a cristalização . Recentemente, a morfologia não cristalina foi incluída no espectro histológico do LCPT. Vacuoles ou grânulos são vistos no citoplasma das células tubulares proximais em morfologia não cristalina. Desde o momento da biópsia renal, a sobrevida renal mediana é menor para a morfologia não cristalina (64 meses ± 17,8) quando comparada à morfologia cristalina da LCPT (135 meses ± 5,5), enquanto o prognóstico em caso de LCPT permanece incerto. A ocorrência simultânea das três apresentações histológicas (MCN, LCPT e CSH) em pacientes com MM é uma raridade clínica .
Uma comorbidade rara mas muito grave do LCMM é a amiloidose AL de cadeia leve sistêmica. É observada apenas em 5%-10% dos casos de LCMM . Grandes quantidades de cadeias de luz monoclonais produzidas por agregados de plasmócitos em tecidos na forma de fibrilas insolúveis que formam amilóide . Sob um microscópio de luz usando uma coloração vermelha do Congo, depósitos vermelhos homogêneos são geralmente vistos que produzem birefringência verde maçã sob luz polarizada. Qualquer órgão, exceto o cérebro, pode estar envolvido em pacientes com amiloidose AL, mas o coração e o rim são os órgãos mais freqüentemente envolvidos. O envolvimento de pele particularmente dolorosas alterações escleróticas da pele nas extremidades ocorre apenas em 25% dos pacientes. O número de órgãos envolvidos normalmente determina o prognóstico nesses pacientes. O envolvimento de mais de dois órgãos geralmente indica um mau prognóstico. Sem tratamento, a sobrevida mediana é estimada em cerca de 13 meses .
Outras apresentações clínicas raras em pacientes com LCMM incluem um plasmocitoma hepático que se apresenta como lesão nodular, icterícia e dor no hipocôndrio direito. Lesões únicas ou múltiplas que ocupam espaço, hepatomegalia, obstrução biliar extra-hepática e ascite podem ser vistas com uma doença agressiva que está associada a um resultado muito ruim mesmo com manejo agressivo. Outra apresentação rara é um tumor epidural plasmocitóide no fundo do LCMM que se apresenta como dor nas costas, fratura vertebral patológica e perda de peso. O envolvimento de linfonodos mediastinais no fundo do LCMM duplo (ou seja, ambas as cadeias luminosas lambda e kappa células positivas) também é uma apresentação clínica muito rara. O plasmocitoma subglótico apresentando-se como lesão nodular benigna na subglotte e asma do adulto (dispnéia e sibilos expiratórios) é uma raridade clínica. Geralmente é tratado localmente com excisão a laser de CO2 e terapia sistêmica para o tratamento da MM subjacente. Werner em 1991 relatou 111 casos de plasmocitoma laríngeo, dos quais 21 casos tinham LCMM subjacente. Wein em 2002 revisou 12 casos de plasmocitoma de subglottis. A idade média no momento do diagnóstico era de 53 anos, com predomínio do sexo masculino para o feminino de 2:1. Seis dos 12 pacientes tinham LCMM. Os sintomas que apresentavam eram falta de ar e rouquidão. A estabilização das vias aéreas por traqueostomia foi necessária em 58% dos pacientes. Os pacientes foram tratados principalmente com radioterapia localizada .
O envolvimento da pele em pacientes com MM MM é raro e ocorre apenas no estágio mais tardio da doença. Geralmente resulta da propagação directa de uma lesão óssea osteolítica subjacente. As lesões aparecem como pápulas ou nódulos vermelhos ou violáceos, firmes e com uma superfície lisa que varia de 1 a 5 cm de diâmetro, geralmente no tronco e abdômen. Raramente, placas maiores como lesões também são vistas. Histologicamente, infiltração intersticial nodular ou difusa é geralmente vista. Revisão da literatura revela que pacientes com MM com envolvimento cutâneo mostram imunoglobulina (Ig) G em 56%, IgA em 24%, FLCs em 12%, IgD em 4%, e IgM em 4% dos pacientes . Bayer-Garner et al., em seu estudo de 284 pacientes com MM, constataram que apenas 14 pacientes apresentavam lesões cutâneas no momento do diagnóstico. Destes 14 pacientes, 10 pacientes eram variantes IgG (4 λ, 6 κ), um paciente era variante IgA (κ), um paciente era variante IgM (κ), um paciente era uma variante não-secretária e um paciente era variante da cadeia luminosa κ. Tem sido sugerido que esta progressão de LCMM para SPCL desencadeou poucas alterações genéticas ou funcionais levando a PBE que não estava presente no momento do diagnóstico inicial . Curiosamente, a PBE é um indicador de mau prognóstico em neoplasias malignas sólidas que pode explicar o pior resultado com a SPCL quando comparada com a PCL primária. Várias hipóteses têm sido sugeridas a fim de explicar os mecanismos que provocam a eosinofilia em pacientes com MM. A produção de eosinófilos pode ser desencadeada diretamente por proteínas liberadas de células tumorais necróticas ou fatores de crescimento produzidos por leucócitos durante a resposta imunológica contra as células malignas. Os factores de crescimento libertados das citocinas produzidas pelas próprias células tumorais também podem desencadear eosinofilopóteses. Além disso, a produção de eosinófilos pode ser devida a uma resposta familiar geneticamente determinada a doenças malignas. A estimulação directa dos eosinófilos pelos FLCs pode ser outra possível explicação para a eosinofilia em pacientes com LCMM . Dados de populações de estudo maiores são necessários para estabelecer uma relação causal entre PCL e PBE e para determinar os vários mecanismos de aumento da produção de eosinófilos em pacientes com discrasias plasmocíticas como LCMM.
Foi sugerido que o nível de LDH é um fator prognóstico independente em pacientes com MM e pode ser associado com resistência a drogas. Níveis elevados de desidrogenase láctica (LDH) também estão associados à DME. O nível elevado de LDH em um paciente com MM deve alertar o clínico para a possibilidade de EMD, mas faltam dados significativos .
Bortezomib e bendamustina são drogas aprovadas pelo FDA para o tratamento de MM refratário recidivado e leucemia linfóide crônica, respectivamente, e têm mostrado excelentes resultados quando estudados nos pacientes com LCMM . No estudo de Zhang et al. (2014), pacientes tratados com bortezomib (V) em combinação com dexametasona (D) apresentaram um ORR de >95% em comparação com um ORR de 60% em pacientes tratados com regimes não bortezomibulares (Tabela 2) . No grupo bortezomib foi observada uma melhor PFS estatisticamente significativa em relação ao grupo não bortezomib (25% vs. 9% em dois anos). Os pacientes do grupo bortezomib também apresentaram melhor OS em comparação ao grupo não bortezomib (24% vs. 9% em cinco anos), mas uma diferença estatisticamente significativa não foi encontrada.
No estudo de Mrachacz et al. (2015) e Tessenow et al. (2017) pacientes tratados com uma combinação de bortezomib, bendamustina (B) e prednisona (P) apresentaram um ORR de > 95% (Tabela 2) . Entretanto, observou-se melhor PFS, quando o bortezomib foi usado em combinação com bendamustina em comparação com a dexametasona (95% vs. 25% aos dois anos). Similarmente, melhor OS (90% aos dois anos) foi observado com bortezomib em combinação com a bendamustina. Leucopenia, trombocitopenia e infecções moderadas foram os efeitos colaterais observados em alguns poucos pacientes. Além disso, mais pacientes mostraram melhora em sua função renal com B+P+V em comparação com V+D (68,7% vs. 41,6%).
De acordo com as diretrizes do International Myeloma Working Group (IMWG), UPEP e iFLC sérico são as medidas utilizadas para monitorar pacientes com LCMM . Dejoie et al. (2016) no seu estudo demonstraram várias ferramentas utilizadas para o diagnóstico e monitorização de doentes com LCMM (Tabela 3) . O estudo mostrou que no momento do diagnóstico, o iFLC sérico era uma medida mais sensível da doença em comparação à UPEP, como demonstrado pela taxa de detecção de 100% pela primeira. Resultados semelhantes foram demonstrados durante a monitorização da doença no ciclo de tratamento um e três, pois foram detectados mais pacientes com iFLC sérico em comparação com a UPEP. Na avaliação da FLC da urina (uFLC) e do iFLC sérico no ciclo de tratamento um e três, os níveis de uFLC mostraram um maior grau de resposta, pois se tornaram negativos em mais pacientes, enquanto os níveis de iFLC sérico ainda eram anormais na maioria desses pacientes. Este resultado mostrou que as amostras de urina subestimam a produção de FLC e assim predizem falsamente a resposta ao tratamento porque a FLC é reabsorvida e metabolizada pelos rins e o seu nível pode ser afectado pelo nível de função renal.
Outras vezes, um nível sérico anormal de iFLC no final da terapia de consolidação mostrou um PFS estatisticamente significativo mais curto do que os pacientes com níveis normais de iFLC. Entretanto, não foi encontrada associação estatisticamente significativa do iFLC sérico com o SO. A razão sFLC foi encontrada ainda mais prognóstica do que a razão sérica iFLC, pois foi significativamente preditiva de PFS bem como de SO. A UPEP não alcançou qualquer significância estatística na determinação da PFS ou SO. Um achado similar de iFLC sérico como indicador sensível de doença em pacientes LCMM foi encontrado em um estudo de Bradwell et al. (2003), no qual o nível sérico de iFLC permaneceu anormal na maioria dos pacientes após o tratamento, onde o nível de uFLC se tornou normal de outra forma . Haeney et al. (2017) demonstraram resultados similares, pois mais pacientes foram detectados pelo iFLC sérico em comparação com o uFLC .