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Muita gente sabe que a resistência bacteriana aos antibióticos é uma coisa má, pelo menos para humanos e animais, se não para bactérias. Os medicamentos que eram eficazes no tratamento de infecções adquiridas na comunidade e nos hospitais já não o são porque as bactérias alvo são resistentes à sua acção. Com certeza, pode levar algum tempo até que realmente entremos na “era pós-antibiótica” prevista, na qual as infecções comuns são frequentemente intratáveis. Mesmo agora, porém, as consequências da resistência em algumas bactérias podem ser medidas como aumentos no termo e magnitude da morbidade, maiores taxas de mortalidade e maiores custos de hospitalização de pacientes infectados com bactérias resistentes em relação aos infectados com estirpes sensíveis (1). Dezenas de novos compostos antimicrobianos foram licenciados nos EUA durante o último meio século, mas quase todos os “novos antibióticos” introduzidos nos últimos 40 anos têm sido variantes químicas relativamente menores de compostos aos quais as bactérias já desenvolveram resistência. Como resultado, as bactérias adaptaram rapidamente os mecanismos de resistência existentes para escapar aos novos compostos. Na verdade, apenas uma única classe quimicamente nova de agentes antibacterianos, as oxazolidinonas, foi introduzida no uso clínico desde os anos 70.

Não há dúvida de que o problema de resistência é de fabrico próprio, uma consequência directa do uso apropriado, bem como do uso inadequado destas “drogas milagrosas” pelos seres humanos. Os abundantes apelos ao uso mais prudente de antibióticos (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) são bem justificados, se aparentemente desnecessários. Quem admitiria ser contra o uso prudente de qualquer coisa? Embora não esteja claro que, ao reduzirmos o uso apenas desses medicamentos, seremos capazes de reverter a crescente maré de resistência (2-5), podemos certamente retardar e talvez até parar essa maré. Mas como podemos reduzir o uso de antibióticos? Embora muitas decisões de prescrição de antibióticos na medicina humana possam ser pretas ou brancas (claramente necessárias medicamente ou claramente não indicadas), existe uma grande área cinzenta na qual proporcionam um benefício clínico pequeno mas significativo para o indivíduo (por exemplo, uma cura mais rápida da otite média aguda) ou um benefício psicológico para o paciente (por exemplo, um efeito placebo) e/ou para o médico (por exemplo, para facilitar o encerramento de uma consulta). Estas aplicações de antibióticos na área cinzenta devem ser ponderadas contra os danos incrementais para a população como um todo causados pela pressão seletiva adicional de resistência antimicrobiana. Nesses contextos, determinar o que é um uso adequado de um antibiótico é uma chamada de julgamento em que fatores culturais, sociais, psicológicos e econômicos desempenham um papel pelo menos tão grande quanto as considerações clínicas e epidemiológicas.

O artigo deste número de Smith et al. (6) enfoca o teatro do uso de antibióticos que há mais de três décadas (7) tem sido o principal alvo das campanhas de redução do uso de antibióticos: seu uso para promoção do crescimento e tratamento de animais para alimentação. Mais da metade dos antibióticos que são produzidos nos EUA são utilizados para fins agrícolas, de acordo com uma estimativa recente (8), e não há dúvida que esta aplicação destes medicamentos tem contribuído para a frequência geralmente alta de bactérias resistentes na flora intestinal de galinhas, suínos e outros animais de alimentação. Entretanto, a regulamentação do uso de antibióticos na agricultura tem sido controversa, em grande parte porque os formuladores de políticas têm sido instados a pesar os claros benefícios à saúde animal, bem como os benefícios econômicos do uso de antibióticos para os produtores de alimentos, empresas farmacêuticas e possivelmente também para os consumidores, contra uma ameaça à saúde humana que muitas vezes é difícil de quantificar com precisão. O uso de antibióticos em animais tem pelo menos quatro efeitos potenciais sobre a saúde humana, cada um dos quais apresenta desafios distintos para uma documentação inequívoca e medição quantitativa.

O efeito mais facilmente demonstrável e quantificável do uso de antibióticos em animais e da resistência na flora animal sobre a saúde humana é através de infecções zoonóticas que raramente são transmitidas entre humanos. Ao ingerir carne contaminada (ou outros alimentos que tenham sido contaminados por estrume animal ou por bactérias transmitidas pela carne durante a preparação), as pessoas podem ser infectadas por bactérias que podem ser patogénicas para os seres humanos e são resistentes a um ou mais dos medicamentos que podem ser usados para tratar estas infecções. Um exemplo que tem gerado muita discussão recente é a gastroenterite (intoxicação alimentar) causada por Campylobacter jejuni resistente às fluoroquinolonas (ciprofloxacina e compostos relacionados). Entre os seus muitos usos, as fluoroquinolonas são usadas para tratar galinhas para infecções bacterianas, e o Campylobacter resistente a fluoroquinolonas foi encontrado em galinhas cruas. Assim, parece que o consumo de galinhas seria um factor de risco para a aquisição de uma infecção por Campylobacter resistente à fluoroquinolona, e alguns estudos, embora não todos, apoiaram esta proposta. Um estudo recente de avaliação de risco encomendado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA estimou que cerca de 8.000-10.000 pessoas nos EUA adquirem anualmente infecções por Campylobacter resistente à fluoroquinolona de galinha e tentam tratar essas infecções com uma fluoroquinolona (9). Estudos epidemiológicos moleculares fornecem mais apoio para a relação causal entre o consumo de frango e infecções por Campylobacter resistente a fluoroquinolona. As estirpes de Campylobacter encontradas na carne das galinhas parecem ser idênticas às responsáveis pelas infecções humanas (10).

Apesar disso, mesmo nesta situação aparentemente simples, documentar e quantificar de forma inequívoca os efeitos do uso de antibióticos nos animais de alimentação sobre a saúde humana tem algumas advertências. Em primeiro lugar, a presença de estirpes idênticas de Campylobacter resistente a fluoroquinolonas em galinhas e em humanos não relaciona causalmente o uso de fluoroquinolonas nas galinhas com as estirpes resistentes. Existem amplas evidências que sugerem que as bactérias, incluindo as estirpes resistentes, entram no ambiente avícola a partir de muitas fontes diferentes (11), e que a transmissão de bactérias resistentes numa exploração pode ocorrer na ausência de selecção mediada por antibióticos (12). Assim, os seres humanos podem adquirir infecções resistentes de animais alimentados, mesmo que os antibióticos não sejam usados por esses animais. Em segundo lugar, estudos epidemiológicos identificaram outros fatores de risco para infecção por Campylobacter em humanos, incluindo contato com animais de companhia, como cães e gatos. Estes animais podem ser tratados com fluoroquinolonas mas raramente são testados como fontes potenciais da infecção humana.

Felizmente, as outras três formas em que o uso de antibióticos e a resistência em animais de alimento podem afetar a saúde humana são ainda mais difíceis de documentar sem ambigüidade, muito menos de quantificar. A primeira destas possíveis contribuições é como um terreno fértil para genes e óperas de resistência, para a acumulação destes genes nos integrons e seu movimento para plasmídeos e outros elementos acessórios. Ou seja, o uso de animais poderia, em princípio, ser uma força seletiva responsável pela montagem de grupos de genes de resistência e pelo movimento desses genes e grupos a partir de suas bactérias ancestrais para as bactérias comensais e patogênicas dos mamíferos. Segundo, uma vez montada a maquinaria genética para resistência ou resistência múltipla, as bactérias comensais que habitam os animais de alimentação podem servir como reservatório para plasmídeos codificadores de resistência e outros elementos acessórios, e o tamanho deste reservatório será aumentado pelo uso de antibióticos na agricultura. Quando humanos ingerem esses comensais animais, eles podem transferir seus elementos de resistência para outras linhagens ou espécies patogênicas para humanos. Neste caso, bactérias de fontes zoonóticas servem como vetores que transmitem genes de resistência para a flora bacteriana humana. Finalmente, há a contribuição do uso de antibióticos em animais para a resistência em bactérias que são compartilhadas por animais e humanos e transmitidas infectologicamente entre humanos. Entre os exemplos mais notórios estão as cepas de Enterococcus resistentes à vancomicina, que assolam as unidades de terapia intensiva dos hospitais. Nesta situação, é claro que organismos resistentes podem entrar na flora humana a partir do contato com animais da fazenda, mas a maior parte da exposição humana ocorre através da transmissão de um humano para outro (em grande parte em hospitais), ao invés da exposição direta a fontes animais e é amplificada pelo uso extensivo da vancomicina nestes ambientes.

Embora estas três últimas contribuições do uso de antibióticos em animais para alimentação sejam difíceis de documentar e quantificar empiricamente, o artigo de Smith et al. (6) nesta edição da PNAS oferece uma forma de avaliar quantitativamente a última destas possíveis contribuições (e, em certa medida, a penúltima). Eles abordam e fornecem respostas a questões que devem ser de considerável interesse para os formuladores de políticas que formulam regulamentos para o uso de antibióticos em animais destinados à alimentação: Se a exposição humana a bactérias comensal resistentes a antibióticos de animais destinados à alimentação pudesse ser limitada ou evitada, qual seria a diferença do impacto destas bactérias (e elementos acessórios codificadores de resistência) na saúde humana, e que factores afectam a magnitude desta diferença?

Smith et al. (6) usam um modelo matemático simples mas realista no qual existe um afluxo constante de bactérias resistentes através dos alimentos à população humana. Com base na análise das propriedades deste modelo, eles concluem que para bactérias como os Enterococci que são frequentemente transmitidas entre humanos, a “entrada” de estirpes resistentes da cadeia alimentar fará apenas uma pequena diferença na eventual prevalência de equilíbrio de estirpes resistentes na população humana. A razão para esta conclusão é intuitivamente apelativa; a taxa de entrada de bactérias resistentes de fontes animais é pequena em relação à amplificação alcançada pelo uso humano de antibióticos e a transmissão de estirpes resistentes entre humanos. Mais coloquialmente, seus resultados teóricos sustentam o adágio de que uma vez que o cavalo tenha fugido do estábulo, é tarde demais para fechar a porta. Por outro lado, os seus resultados também apontam para o papel que o uso de antibióticos em animais de alimentação pode ter tido no desbloqueio, se não abrir completamente aquela porta. O uso de antibióticos em animais para alimentação pode ter pouco efeito na eventual prevalência de resistência nos comensais humanos, mas se o uso extensivo de animais precede o uso extensivo de drogas, o uso de animais pode encurtar o tempo antes que a resistência se torne problemática na flora humana.

A descoberta de Smith et al. (6) sugere que uma vez que a evidência do impacto médico do uso de antimicrobianos é aparente (como frequências mensuráveis de infecções resistentes de humanos por bactérias comensais resistentes a drogas clinicamente importantes), a regulamentação do uso animal dessas classes de drogas teria pouco ou nenhum efeito. Se válida e geral, esta descoberta cria uma dificuldade para os reguladores. Diante da pressão industrial e política para mostrar uma “base científica” para restrições ao uso de antimicrobianos, as regulamentações que eles implementam podem chegar tarde demais para fazer qualquer coisa para prevenir a propagação da resistência a esse medicamento nas bactérias comensais e patogênicas de humanos. Este dilema não é exclusivo do uso de antibióticos em animais. Ao elaborar políticas que afetam as doenças infecciosas (14), o clima global (15) ou outros sistemas com sua própria dinâmica interna, esperar até que haja evidência de danos conclusivos pode resultar em uma oportunidade perdida para evitar danos, pois os efeitos de uma mudança de política uma vez que os danos sejam causados podem ser fracos ou atrasados. Nessas situações, o desejo de uma base científica para uma ação regulatória deve ser ponderado em relação aos riscos potenciais da inação. A definição desses riscos potenciais, como Smith et al. fizeram, torna-se então um papel importante para estudos científicos, juntamente com esforços mais convencionais para documentar os danos existentes.

O outro lado desta descoberta de Smith et al. (6) também tem o potencial de ser controversa. Em essência, eles sugerem que os reguladores devem ter pouca preocupação com o uso de drogas em animais para os quais os comensais resistentes já são problemáticos em humanos. Esta sugestão contrasta com a recomendação tradicional de permitir o uso de animais apenas para aqueles medicamentos que são raramente usados na medicina humana. Como Smith et al. concluem, “o uso agrícola de antibióticos em novas classes de resistência deve ser adiado até que o período de máxima utilidade médica tenha passado”

A sua conclusão poderia ser, e sem dúvida será, vista como suporte para o uso continuado de antibióticos em animais de alimentação. Se um medicamento usado para tratar ou promover o crescimento de animais de alimento tem pouco ou nenhum impacto na saúde humana, é benéfico para a saúde dos animais, e reduz o custo da produção de alimentos, por que não usá-lo? No entanto, como Smith et al. (6) advertem, há ressalvas associadas a esta interpretação das suas descobertas. Uma delas é que sua conclusão se aplica à resistência em bactérias que são transmitidas entre humanos, para as quais a maior parte da resistência humana pode ser atribuída ao uso humano dessas drogas. A sua conclusão não se aplica a infecções puramente zoonóticas de humanos onde a resistência poderia impedir o tratamento eficaz, como as infecções por Campylobacter resistentes a antibióticos ou por Salmonella adquiridas da carne (10, 16). Finalmente, o seu modelo e análise não aborda o problema da selecção de ligação associada em estirpes bacterianas ou plasmídeos que transportam múltiplos genes para resistência a diferentes classes de antibióticos. Por exemplo, o uso de tetraciclina em animais alimentados pode ter pouco ou nenhum efeito sobre a utilidade da tetraciclina para uso humano, porque raramente é usada para o tratamento de infecções de origem alimentar ou de comensais adquiridos a partir de alimentos. No entanto, o uso de tetraciclina em animais pode aumentar a frequência de plasmídeos de resistência a antibióticos múltiplos, os quais, além da resistência à tetraciclina, carregam genes de resistência a antibióticos para os quais a resistência em patógenos humanos e comensais seria mais problemática. Os mesmos princípios se aplicam à multiplicação de cepas bacterianas resistentes, independentemente de a resistência ser plasmídica ou cromossômica.

A controvérsia sobre a contribuição do uso de antibióticos agrícolas para a resistência clinicamente importante na medicina humana é alimentada e sustentada pelo problema da obtenção de informações diretas e quantitativas sobre a magnitude e natureza dessa contribuição. O artigo de Smith et al. (6) oferece uma forma alternativa de avaliar esta contribuição através do uso de modelos matemáticos dos processos envolvidos na propagação da resistência dos animais para os seres humanos. Como Smith et al. enfatizam, seu modelo não deve ser tomado como uma avaliação de risco precisa ou uma previsão quantitativa, mas sim como uma ilustração de possíveis mecanismos. No entanto, têm-se esforçado por fazer suposições que são consistentes com o que é conhecido e que fazem sentido do ponto de vista biológico. Certamente são necessárias mais investigações para documentar e medir muitos desses processos biológicos. Mais imediatamente, entretanto, Smith et al. defendem que as restrições ao uso de antibióticos em animais nem sempre podem esperar por evidências incontroversas de danos e que, de fato, tais atrasos podem resultar em uma oportunidade perdida de preservar a utilidade de classes de antibióticos na medicina humana. Também levantam a questão de que, sob algumas condições, pode haver pouco ou nenhum dano à saúde humana se os antibióticos utilizados para uso animal forem aqueles para os quais a resistência já é comum em bactérias que são habitantes comuns e patógenos oportunistas dos seres humanos.