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DISCUSSÃO

A forma adquirida da SQTL é uma condição médica potencialmente fatal, que pode ser exacerbada por uma ampla gama de medicações tanto cardíacas quanto não-cardíacas. Como tal, os médicos de todas as especialidades devem estar cientes da SQTL e ter familiaridade com as medicações que a exacerbam. Mais de 50 medicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) podem afetar o intervalo QT. Os medicamentos mais potentes para o intervalo QT são agentes antiarrítmicos, particularmente amiodarona, dofetilida, quinidina e sotalol, sendo que a quinidina tem possivelmente o potencial mais torsadogênico. Exemplos de medicações não cardíacas (Tabela (Tabela22) incluem antibióticos (macrólidos e quinolonas), antidepressivos (tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina), antipsicóticos (haloperidol e fenotiazinas), e antieméticos como ondansetron. O Centro de Pesquisa e Educação em Terapêutica do Arizona mantém uma referência on-line atual para medicamentos que podem prolongar o intervalo QT (4). Os medicamentos estão incluídos na lista com base em informações da literatura médica, na rotulagem de medicamentos aprovada pelo FDA e em relatórios submetidos ao banco de dados do Sistema de Relatórios de Eventos Adversos do FDA.

O mecanismo para a maioria dos medicamentos que podem prolongar o QT é a inibição do canal de potássio HERG (gene humano relacionado ao éter-à-go-go) codificado pelo KCNH2 (5). O canal HERG mede o IKr (componente rápido da corrente de potássio retificadora retardada) que é importante para a fase 3 de repolarização do potencial de ação cardíaca (Figura (Figura55)). A inibição desta corrente resulta no prolongamento da duração do potencial de ação e um intervalo QT prolongado.

Interessantemente, as mutações no canal IKr codificado KCNH2 também são responsáveis por SQTL congênita tipo 2 (LQT2). A supressão da função IKr, devido a defeitos genéticos ou efeitos adversos da droga, pode levar à SQTL. Assim, a SQTL e a SQTL2 induzidas por medicamentos são parcialmente fenocópias resultantes de perturbações farmacológicas ou geneticamente mediadas no canal de potássio IKr. De facto, estima-se que 10% dos pacientes com SQTL induzida por fármacos possuem mutações quiescentes de SQTL-susceptibilidade, e uma reacção adversa ao fármaco poderia ser o evento sentinela revelando a presença de LQT2 congénita subjacente (6). A “reserva de repolarização” descreve a redundância de correntes repolarizantes que permitem que uma mutação da SQTL permaneça clinicamente silenciosa, apenas para produzir manifestações clínicas quando outro insulto, como uma droga ou desarranjo eletrolítico, é coincidente (6). Um de nossos pacientes teve uma persistência de prolongamento da SQTL apesar de evitar medicações ofensivas e corrigir eletrólitos, o que pode ser atribuído à SQTL congênita latente2,

Todos os quatro pacientes tinham pelo menos um fator de risco para SQTL e TdP além da droga ofensiva. A maioria dos pacientes com TdP induzida por drogas tem um ou mais fatores de risco, como idade avançada (>65 anos), bradicardia, hipocalemia, hipomagnesemia, SQTL oculta ou congênita latente, e sexo feminino (7). Os medicamentos são vistos mais apropriadamente como contribuidores para o risco geral do que como causas de um evento idiossincrático. Embora casos de prolongamento de QT e TdP induzidos por drogas tenham sido relatados na ausência de fatores predisponentes, os profissionais devem ser especialmente cautelosos e ter uma maior consciência na presença de tais fatores de risco.

Três de nossos pacientes eram mulheres. O sexo feminino é o fator de risco associado mais freqüentemente para a TdP (8). Em comparação com os homens, as mulheres têm um QTc mais longo e maior resposta aos medicamentos que bloqueiam o IKr (9). Uma possível explicação para esta observação é que os hormônios sexuais podem modificar a expressão do canal iônico (9).

Hypokalemia ou hipomagnesemia foi observada em três de nossos pacientes. Ambos os distúrbios eletrolíticos estão associados a um risco aumentado de SQTL e TdP. Hipocalemia e hipomagnesemia são comumente observadas em pacientes com antiarrítmicos. Muitas vezes, isto é secundário à terapia diurética concorrente para condições cardíacas associadas ou é uma consequência de vômitos e diarréia de uma doença não relacionada. Postula-se que o aumento do bloqueio IKr pode ser impulsionado pela hipocalemia (10).

O mecanismo pelo qual a hipomagnesemia promove a TdP não é tão bem compreendido. O efeito da hipomagnesemia é suportado pelo benefício da infusão de magnésio intravenoso no tratamento da TdP mesmo apesar dos níveis normais de magnésio e sem encurtar o intervalo QT (11). Níveis baixos de magnésio podem potenciar e níveis elevados de magnésio podem bloquear o movimento de fase do cálcio responsável pelo atraso na pós-depolarização, que é uma forma de atividade desencadeada que pode iniciar a VT (12). Assim, o efeito benéfico da terapia com magnésio intravenoso em TdP pode ser a supressão de correntes transitórias que causam pós-depolarização (13).

Bambos os pacientes com bradicardia no ajuste da SQTL tinham TdP. Um paciente necessitou de um marcapasso permanente para disfunção do nó sinusal e de um QTc persistentemente prolongado. É fundamental reconhecer bradicardia em um paciente com SQTL por duas razões.

Primeiro, um episódio de TdP é frequentemente precedido por bradicardia ou uma pausa, conhecida como TV polimórfica dependente de pausa. A descontinuação de medicamentos que podem causar bradicardia, tais como beta-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio, é de suma importância. No entanto, em casos de síndrome do seio doente ou doença do sistema de condução AV, o isoproterenol ou a estimulação (temporária e às vezes permanente) é muitas vezes necessária para prevenir a TdP recorrente. Em contraste, deve-se notar que os beta-bloqueadores estão indicados em algumas das formas congênitas, mas não adquiridas, da SQTL. A TdP nestes casos de SQTL congénita é frequentemente precipitada por um aumento súbito do tom adrenérgico, que pode ser mitigado pela administração de beta-bloqueadores.

Segundo, as drogas que podem induzir a TdP têm frequentemente uma qualidade conhecida como dependência de uso reverso (14). As drogas que são dependentes de uso reverso predominam durante o estado de repouso do canal e, portanto, mostram o maior efeito a taxas cardíacas mais lentas. Assim, à medida que a frequência cardíaca abranda, o intervalo QT se prolonga. Conforme a freqüência cardíaca aumenta, o intervalo QT encurta. Uma freqüência cardíaca mais baixa também piora a inibição de KR induzida por drogas através da diminuição da concentração extracelular de potássio. O grau de bloqueio do IKr está inversamente relacionado com a concentração extracelular de potássio (10). Taxas cardíacas mais baixas resultam em menos repolarizações, reduzindo assim o movimento do potássio para fora da célula e, consequentemente, diminuindo a concentração extracelular de potássio e piorando a inibição do IKr.

TdP (VT polimórfico no ajuste de QTc prolongado) ocorreu em três de nossos pacientes, e, embora não registrado, provavelmente causou síncope no quarto. Há um aumento gradual no risco de TdP à medida que o QTc aumenta. Cada aumento de 10msec no QTc atribui aproximadamente um aumento exponencial de 5% a 7% no risco de TdP (15). Não existe um limiar de prolongamento de QTc no qual o TdP certamente irá ocorrer. No entanto, relatórios de casos e pequenas séries de pacientes com TdP induzido por drogas mostram aumento do risco quando o limiar de QTc >500 msec é excedido (15). O QTc mais curto dos nossos 4 pacientes foi de 550 msec.

Um dos nossos pacientes tinha TdP que foi incorrectamente tratado inicialmente com amiodarona. É prática comum administrar amiodarona para VT, normalmente após uma desfibrilação bem sucedida. Embora adequada para o tratamento de TV monomórfica, a amiodarona é um antiarrítmico classe III que prolonga o QTc e é contra-indicada em casos de SQTL e TdP. Antes de administrar qualquer antiarrítmico, o clínico deve ter especial cuidado ao examinar os traçados de ECG disponíveis para distinguir o TV monomórfico do TV polimórfico e excluir o prolongamento significativo do TVQTc. Além disso, a presença de múltiplos fatores de risco para TdP deve aumentar a suspeita do clínico sobre TdP em vez de VT monomórfico.