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A crescente preocupação com organismos multi-resistentes foi abordada em colunas anteriores da Pharmacology Consult. Uma revisão do mais recente carbapenem, doripenem, foi discutida em Julho de 2008.
Alguns profissionais acreditam que um carbapenem é um carbapenem é um carbapenem. Quatro carbapenêmicos existem no mercado americano, mas são todos iguais? Do ponto de vista clínico e farmacológico, cada droga tem o seu próprio nicho, tornando a escolha de um determinado carbapenem complicado na prática clínica.
Imipenem/cilastatina (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) e doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) são os quatro antibióticos beta-lactâmicos da classe carbapenem. Imipenem/cilastatina foi aprovado primeiro em 1987, seguido por meropenem em 1996, ertapenem em 2001 e, mais recentemente, doripenem em 2007. Estes agentes são conhecidos pelo espectro extremamente amplo de atividade, incluindo gram positivo, gram negativo e cobertura anaeróbica.
Carbapenems têm sido usados clinicamente para tratar muitas infecções. Na prática clínica, estes são os agentes a serem usados quando organismos multi-resistentes são uma preocupação ou quando uma infecção é considerada polimicrobiana. Mas o que distingue cada agente: as propriedades farmacocinéticas (PK)/farmacodinâmicas da DP), seus espectros de cobertura, suas indicações, mecanismos de resistência ou efeitos adversos?
Mecanismo de acção
Carbapenems exibem actividade bacteriocida por ligação às proteínas de ligação à penicilina (PBP), impedindo assim a ligação dos fios de peptidoglicanos e posterior síntese da parede celular bacteriana. O Imipenem/cilastatina é susceptível à degradação pela enzima desidropeptidase-1 (DHP-1) e, portanto, requer co-administração com um inibidor de DHP-1 cilastatina. Os carbapenêmicos posteriores têm maior estabilidade à DHP-1 e não necessitam de um inibidor de DHP-1. Pensa-se que o meropenem e o doripenem são os agentes in vitro mais potentes contra organismos gram negativos. O Meropenem tem um nicho no seu espectro de cobertura. Ele tem cobertura de Burkholderia cepacia. Este aumento da actividade in vitro deve-se às capacidades de ligação de cada agente.
Em geral, os carbapenems têm a maior actividade bacteriocida quando se ligam com PBPs 1a, 1b e 2. Meropenem e ertapenem, por exemplo, têm a maior afinidade com PBP2, seguido de PBP 1a e 1b. Mas estes dois agentes têm uma afinidade única com a PBP3. PBP3 é uma espécie específica de Pseudomonas aeruginosa. As cefalosporinas de terceira geração atuam sobre a PBP3. Doripenem mostrou forte afinidade com PBP3 assim como PBP 2 (encontrada em S. aureus) e PBP 4 (encontrada em E. coli). Imipenem/cilastatina liga-se preferencialmente à PBP2, seguida de 1a e 1b, e tem a mais fraca afinidade com a PBP3. O nicho nos mecanismos de ação é observado in vitro mas o verdadeiro impacto in vivo é difícil de interpretar.
Mecanismo de resistência
A estabilidade dos carbapenêmicos contra os patógenos gram-negativos, que são resistentes a outros beta-lactâmicos, vem da proteção contra as beta-lactamases AmpC e as beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs). Estas enzimas podem ser produzidas por uma variedade de organismos gram-negativos (ou seja, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. e Serratia marcescens). Jones RN e Fritsche TR et al. estudaram a atividade in vitro de imipenem, meropenem e doripenem contra as ESBLs.
Ao comparar estirpes de E coli ou Klebsiella do tipo selvagem e ESBL produtoras de E coli ou Klebsiella, eles não encontraram aumento ou uma diluição dobrando em MIC90. Ertapenem MIC90 aumentou de duas a três diluições dobrando para isolados produtores de ESBL e quatro diluições dobrando para isolados de AmpC beta-lactamase. Pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) breakpoints, o ertapenem ainda manteve a susceptibilidade a estes organismos. Ge Y et al. realizaram um estudo semelhante observando estirpes de AmpC beta-lactamase produzindo Enterobacter spp. e Serratia marcescens. Resultados semelhantes foram encontrados para imipenem/cilastatina, meropenem e doripenem como no estudo anterior. Estes dados in vitro sugerem que o ertapenem é menos estável que os outros carbapenems às enzimas da beta-lactamase e pode conferir resistência mais rapidamente in vivo.
P. aeruginosa tornou-se resistente a muitos dos antibióticos da beta-lactamida. Permanece bastante sensível aos carbapenems, excluindo o ertapenem. Ertapenem não tem atividade pseudomonal e é um nicho deste agente. P. aeruginosa está associada com o aumento da MIC do imipenem, meropenem e doripenem, mas precisa de uma beta-lactamase AmpC para se tornar resistente. Os mecanismos para o aumento da MIC está associado com a perda da Opr D do poro, combinada com a atividade da beta lactamase cromossômica (Amp C); além disso, a superexpressão das bombas de efluxo multi-drogas é considerada para conferir resistência ao meropenem e doripenem. Pensa-se que o meropenem e o doripenem mantêm mais actividade antipseudomonal do que o imipenem/cilastatina devido aos múltiplos mecanismos de resistência necessários para causar resistência à P. aeruginosa. Outra consideração são as enzimas referidas como carbapenemases. Estas enzimas hidrolisam todas as penicilinas e cefalosporinas, mas também podem levar a uma rápida hidrólise de carbapenems.
Na prática clínica, é relevante considerar os mecanismos de acção in vitro e cada agente mecanismo de resistência. Se tratar uma P. aeurginosa, que tem demonstrado alguma resistência a outros antibióticos beta-lactâmicos, é fundamental monitorar isolados para creeps de MIC e estar ciente de que alguns isolados podem montar resistência aos carbapenêmicos. Patógenos como Stenotrophomonas maltophilia e Aeromonas spp., também podem produzir estirpes resistentes ao carbapenem (ou seja, devido à produção de metallo-beta-lactamases). Ao tratar infecções polimicrobianas, é essencial lembrar a resistência intrínseca a MRSA e E. faecium aos carbapenêmicos e escolher outros antibióticos gram positivos de primeira linha para esses organismos.
Agentes parentais
Cada carbapenêmico é formulado como agente parenteral. Imipenem/cilastatina e meropenem são administrados como uma dose IV de 500 mg ou 1 gm a cada seis a oito horas e cada um atinge Cmax (mg/L) e AUC (mg- h/L) bastante semelhantes. Ertapenem é único no facto de ser administrado uma vez por dia como uma dose de 1 gm. Ertapenem alcança o Cmax mais alto (mg/L) dos carbapenêmicos a 154,9 mg/L. Doripenem é aprovado para uma dose de 500 mg IV a cada seis a oito horas e atinge parâmetros PK semelhantes aos do imipenem/cilastatina e meropenem.
A ligação protéica é responsável pelas maiores diferenças de PK entre cada droga. Ertapenem é extensivamente ligado à proteína a 92% a 95%, seguido por imipenem/cilastatina a 20%, doripenem 8,1% e meropenem 2% ligado à proteína plasmática (PPB).
Alcançar este é um nicho para o ertapenem e torna-o favorável para uma dose diária. Cada um destes agentes são extensamente eliminados renalmente. Os ajustes de dosagem são necessários na insuficiência renal.
Efeitos adversos
Os carbapenems têm perfis de efeitos adversos seguros em geral. Os efeitos adversos mais comumente relatados incluem irritação local no local da injeção, diarréia, erupção cutânea, náuseas, vômitos e prurite.
Existe controvérsia clínica em torno do efeito adverso notado de convulsões na classe. Em uma vigilância pós-comercialização, a incidência de convulsões imipenem/cilastatina foi de 1,5% a 2%. Os pacientes que desenvolveram esse efeito adverso tiveram função renal prejudicada, doença ou infecção conhecida do SNC, histórico de convulsões ou acidente vascular cerebral, bem como administração de 1 gm IV a cada seis horas. Este efeito adverso foi desde então reavaliado e uma estratégia de dosagem complexa foi incluída na bula para imipenem/cilastatina.
Clinicos devem avaliar o tipo ou gravidade da infecção e determinar se o organismo é total ou moderadamente susceptível a determinar a dose diária total dos pacientes. O próximo passo é avaliar o peso corporal e a depuração de creatinina dos pacientes para determinar a dose apropriada e a frequência de administração. O ajuste renal para meropenem, ertapenem e doripenem é direto para frente. A incidência de convulsões relatada é listada como inferior a 1% para cada carbapenêmico.
Todos os carbapenêmicos são iguais? Claramente, cada agente tem suas próprias características distintas. A classe carbapenem fornece a cobertura de espectro mais amplo de todos os anti-infecciosos comercializados. Os agentes são bacteriocidas e têm estabilidade contra várias beta-lactamases, particularmente as AmpC e EBSLs.
Estas características extensivas in vitro e in vivo levam a que estes agentes sejam utilizados como um medicamento para pacientes moderadamente doentes ou quando se suspeita de uma infecção polimicrobiana. O conhecimento do nicho de cada agente permite aos clínicos escolher o melhor agente para atender às necessidades de seus pacientes. É importante que os clínicos compreendam a capacidade dos agentes para tratar doenças infecciosas, também é fundamental lembrar de conservar esses agentes. Estão sendo realizadas pesquisas mínimas sobre agentes gram negativos; portanto, reservar esta classe para a utilidade conhecida será crucial para tratar organismos multirresistentes atualmente e no futuro.
Para mais informações:
- Kimberly Boeser, PharmD, é a farmacologista clínica de doenças infecciosas do Centro Médico da Universidade de Minnesota, Fairview em Minneapolis, onde coordena o programa de administração de antimicrobianos.
- Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Atividade comparativa de doripenem e três outros carbapenems testados contra bacilos gram negativos com vários mecanismos resistentes à beta-lactamase. Diagnóstico de Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
- Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. Atividade antimicrobiana in vitro do doripenem, um novo carbapenem. Quimioterapia de Agentes Antimicrobianos. 2004;48(4):1384-1396
- Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Revisão Comparativa dos Carbapenems. Drogas. 2007;67(7):1027-1052.
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