Opsoclonus

Timothy C. Hain, MD. – Página modificada pela última vez: 4 de Março de 2021

Vídeo de opsoclonus em mulher jovem, desenvolvido após o surto do Nilo Ocidental em Chicago. Veja a página do site em DVD para uma lista de mais filmes como este.

Opsoclonus denota movimentos caóticos do olho sacádico nas costas. É uma síndrome dramática, por vezes devido ao cancro ou a uma encefalite do tronco cerebral, como o Nilo Ocidental ou a Dengue. Existe uma literatura imensa sobre opsoclonus, provavelmente por ser tão dramática. Kinsbourne, em 1952, descreveu contracções irregulares das extremidades e do rosto acompanhadas de movimentos oculares constantes. David Cogan descreveu-o mais precisamente em 1954. Isto foi seguido por J. Lawton Smith e Walsh, em 1960. Cogan descreveu a versão pós-viral do opsoclonus em 1968, e Davidson relatou a associação de opsoclonus com neuroblastoma (em crianças) também em 1968.

Opsoclonus em crianças pequenas é drasticamente diferente do que em pessoas mais velhas — achamos melhor dividir o opsoclonus pelo grupo etário – – pediátrico, ou pelo menos adulto. Muitas vezes os neurologistas pediátricos desconhecem que opsoclonus em adultos e crianças são diferentes, e fazem generalizações abrangentes sobre causa e tratamento, que são infundadas. Armingue et al (2019) afirmam, razoavelmente, que “o indicador mais importante da OMS paraneoplásica é a idade do paciente”. Eles estavam estudando adultos, e para adultos com menos de 40 anos, a probabilidade de um tumor que não seja um teratoma ovariano é muito baixa.

Opsoclonus difere do flutter ocular porque o opsoclonus muda rapidamente em qualquer direção (horizontal, vertical, torção) — isto é, o vetor do movimento ocular é caótico, enquanto o flutter é geralmente sempre puramente horizontal. O opsoclonus pode parecer um “tremor” caótico na observação direta.

O flutter circular é frequentemente falhado pelos clínicos que não têm a capacidade de ver os olhos com um sistema de vídeo. Aqui somos um pouco liberais quanto a juntar opsoclonus com flutter, já que os vemos como sendo variantes do mesmo processo subjacente (back-back saccades). Além disso, parece ser difícil para muitos clínicos distingui-los.

Opsoclonus e flutter é geralmente melhor visualizado usando um sistema de video-frenzel goggle, tendo uma tela grande. Opsoclonus pode ser difícil de gravar — e em outras palavras, enviar o paciente ao seu Otorrinolaringologista local para um VENG pode não ajudá-lo muito. Uma regra geral é que a largura de banda (amostras por segundo) do dispositivo que você está usando para registrar um movimento ocular deve ser pelo menos o dobro da largura de banda do movimento ocular. Porque o opsoclonus ocorre tão rapidamente — que ele não pode ser capturado muito bem por dispositivos de baixa largura de banda, como sistemas clínicos EOG ou VNG. Além disso, indivíduos inexperientes sem qualquer treinamento em neurologia frequentemente confundem opsoclonus ou flutter com outras entidades mais benignas, tais como idiotas de onda quadrada.

Em todas as faixas etárias, o opsoclonus é raro. As causas comuns do opsoclonus dependem da idade.

Pediátrico opsoclonus:

As causas do opsoclonus em crianças são drasticamente diferentes das dos grupos mais velhos. O opsoclonus em crianças é frequentemente causado por um tumor neural (um neuroblastoma). Rotherberg revisou este assunto em 2009. A idade média em crianças é de cerca de 18 meses. Hasegawa et al (2014) relataram que em aproximadamente metade dos seus 23 pacientes, o neuroblastoma foi a etiologia. Olhando do outro lado, de acordo com Morales, cerca de 2-3% das crianças com neuroblastoma desenvolvem opsoclonus (2012). Cerca de metade de todas as referências de opsoclonus é de pais que assistem vídeos online !

Opsoclonus é dito que ocorre em 1/200 crianças com Neuroblastoma. A combinação Neuroblastoma/Opsoclonus é na verdade um pouco afortunada para o paciente, pois enquanto a sobrevivência a longo prazo é de apenas cerca de 50% no Neuroblastoma “todos os pacientes”, geralmente nenhuma mortalidade é relatada no grupo com opsoclonus(Boltshauser et al, 1979). Em teoria, o opsoclonus no neuroblastoma é causado pela infiltração do tumor pelas células B, ou por algum outro mecanismo de estimulação imunológica. Neste grupo de pacientes com neuroblastoma, há falta de amplificação da N-Myc (que confere alta mortalidade), há folículos linfóides no tumor. Além disso, a remoção do tumor não interrompe a resposta do SNC, e as recidivas refletem a ativação imunológica. Estas crianças pioram com doenças intercorrentes, sugerindo que a ativação de seu sistema imunológico causa alguns problemas aos espectadores.

Curiamente, a prevalência de neuroblastoma tem aumentado progressivamente ao longo do tempo, sendo apenas 8% nos anos 70, e 43% nos anos 2000. Presumivelmente, isto está relacionado a uma melhor tecnologia de imagem. (Brunklaus et al, 2011). Segundo Pang et al (2012), a prevalência de opsoclonus-myoclonus pediátrico é muito baixa — apenas cerca de 1/5 milhões.

Diagnóstico:Em relação ao diagnóstico, relativamente pouco se sabe presumivelmente porque estes pacientes são tão raros.

A TC/MR tem a maior taxa de detecção (Brunklaus et al, 2012), mas há uma mudança gradual para o uso da RM em seu lugar, para evitar a alta radiação da TC de alta resolução. As imagens são muitas vezes falsamente negativas (em 50%). A maioria não é detectada por ultra-sonografia abdominal ou radiografia de tórax. A MIBG raramente detecta neuroblastoma em crianças com opsoclonus, porque estes tumores não são muito activos metabolicamente. Da mesma forma, os exames de VMA e HVA geralmente são negativos. É difícil estudar estes pacientes porque são tão raros (Pike, 2013)

Opsoclonus é muito dramático e muito fácil de detectar à beira da cama — uma vez que você vê um único caso, você nunca esquece. Não se sabe se estes pacientes também têm o aumento do nistagmo sob as pálpebras fechadas, como se vê nas síndromes pós-víricas em adultos (Zangemeister), mas provavelmente fazem como uma manobra para provocar o opsoclonus em crianças é pedir à criança que feche as pálpebras pela metade (ou segurar as pálpebras e soprar ar no rosto). Yonekawa sugeriu que estes pacientes também têm uma melhor resposta de susto (2011).

Prognóstico a longo prazo do opsoclonus pediátrico com neuroblastoma:

Numa revisão de 1990, nenhuma criança tinha um QI > 90. Um estudo mais recente mostrou que as crianças estavam “na faixa de normalidade”, mas com um QI <100. As crianças não tratadas fazem muito pior. (Mitchell et al, 2005)

Sindromes paraneoplásicas — opsoclonus associado a outro tumor — também ocorrem em crianças (ver comentário abaixo sobre adultos). (Singhi et al, 2014). Kruer et al ( 2014) relataram um caso pediátrico com anticorpos GABAB. Este caso foi dominado por convulsões intratáveis.

Existem relatos ocasionais de opsoclonus induzido por rotavírus (Gurkas et al, 2014)

Casos raros foram relatados de “doença da matéria branca desaparecida” — uma síndrome genética (Klingelhoefer et al, 2014), seguida por doença esquizoafetiva.

Opssoclonus adolescente

Em adolescentes até aproximadamente os anos 60, geralmente nenhuma causa é encontrada e o opsoclonus é culpado pelos suspeitos misteriosos habituais — vírus, desordens auto-imunes e defeitos genéticos. Em outras palavras, o neuroblastoma não é uma causa significativa de opsoclonus, uma vez que você chega a ter cerca de 12 anos.

Obtendo em conta que quando esta síndrome segue uma infecção viral como uma constipação, é difícil ter a certeza de que isto é mais do que uma coincidência. Os adolescentes têm mais distúrbios psiquiátricos do que outros grupos etários, e é possível que em alguns casos sejam adolescentes que aprenderam a produzir uma variedade incomum de nistagmo voluntário. O opsoclonus adolescente muitas vezes se resolve sem nenhum tratamento, depois que a criança é mantida fora da escola e é tutelada ou educada em casa por um ano.

Kang e Kim relataram um caso de papeira (2014). Ocasionalmente a imunização para o HPV precede o opsoclonus (McCarthy e Filiano, 2009).

Estes pacientes não são tratados como os casos pediátricos (i.e. 2 anos de idade), com forte supressão imunológica, mas em vez disso prevalece uma gestão mais conservadora. Na nossa experiência clínica, isto é geralmente com bons resultados após um ano.

Opsoclonus em idosos

Opsoclonus em adultos é muito diferente do opsoclonus em crianças, e não devem ser agrupados. Em crianças (em grande parte com 2 anos de idade), o neuroblastoma é a principal causa. Nos adultos, geralmente não há causa estabelecida, e o neuroblastoma quase nunca é implicado.

Movendo os dados, Klaas et al (2012) revisaram 21 pacientes da clínica Mayo, assim como 116 pacientes com opsoclonus-myoclonus previamente relatados em adultos. A mediana da idade foi de 47 anos. Mais da metade dos pacientes relatou tonturas e desequilíbrio. Havia muitas causas, a maioria das quais eram essencialmente misteriosas (chamadas “parainfecciosas”).

A nossa experiência clínica é que adultos com opsoclonus ou doenças similares (por exemplo, flutter com ataxia) raramente têm mioclonus como é relatado na versão infantil desta doença. Assim, a mnemónica “olhos dançantes — pés dançantes”, embora fácil de lembrar, raramente é apropriada. Há relatos muito raros de um aumento de assustamento (Sotrichos et al, 2011). Não vimos isto.

Smith et al (2010) relataram um declínio neurocognitivo num único paciente de 52 anos.

“Parainfectious opsoclonus”, possivelmente também incluindo autoimune, bem como inferência equivocada.

Causas infecciosas do opsoclonus/flutter

Organismo	# relatos
Nilo Ocidental	5
Dengue	3
HIV-1	5
enterovírus	1
hepatite-C, hepatite-A	2
HSV-6	1
Influenza-A	1
Lyme	4
Typhus	2
Varicella-Zoster	1
Micoplasma	2
Streptococcus	1
Lyme	2

Antes de iniciar a discussão, é possível que a maioria destes relatórios estejam simplesmente errados. Por exemplo, Turner et al (2018) relataram “um relato de caso de sinusite esfenóide causadora da síndrome do opsoclonus myoclonus”. Como é que eles sabem? São relatos de associações, não de causa comprovada. Talvez alguém, por exemplo, tenha tido a gripe e também desenvolvido opsclonus por algum outro motivo. Não há maneira de saber.

Similiarmente, a tabela acima pode não ter sentido. Há enormes diferenças no grau em que as doenças são relatáveis, e também o risco de desenvolver uma doença.

Bem, começando pelo grupo mais comum “parainfeccioso”, o opsoclonus também pode ser causado por uma infecção viral do tronco cerebral ou cerebelo, assim como processos auto-imunes. Um enorme surto de casos de opsoclonus/flutter surgiu em Chicago, após o surto do vírus do Nilo Ocidental de 2003. Os relatórios continuaram na literatura (por exemplo, Cooper e Said, 2014 ver página WNV para mais) e agora desapareceu novamente, assim como a maioria dos casos do Nilo Ocidental. Houve também vários relatos de opsoclonus após a infecção pelo vírus da dengue (por exemplo, Wiwanitkit, 2014). Note que o West Nile e a dengue são ambos membros da família dos flavivírus.

Existem relatórios esporádicos em outros vírus, como enterovírus-71 (Akiyama et al, 2008), hepatite-C (Ertekin et al, 2010), hepatite A (Lee et al, 2019), HSV-6 (Belcastro et al, 2014), HIV-1 (Vale et al, 2013; Wiersinga et al, 2012; Klaas et al, 2012; Kanjanasut et al, 2010; Scott et al, 2009), influenza A (Morita et al, 2012), tifo esfoliante (D’sa et al, 2012), Varicella-Zoster (Singh et al, 2010). No HIV-1, os relatos relatam principalmente a infecção inicial.

Foram relatados poucos casos não-virais associados ao Mycoplasma (Nunes, 2011; Huber et al, 2010), Streptococcus (Dassan et al, 2007), e Lyme (Skie et al, 2007; Peter et al, 2006). Scrub Typhus e Typhus, são de doenças rikettsiais, que não são vírus, mas uma variante de bactérias.

Então, essencialmente, após WNV e HIV-1 que têm muitos relatos, há muitos vírus “pontuais” relatados e ocasionais relatos de bactérias. Dada a falta de tratamento eficaz para a maioria desses organismos, é difícil ficar muito entusiasmado em fazer testes virais, exceto talvez no HIV-1, mas isso tem o valor de tornar a variante neoplásica menos provável.

Patientes com esta variedade de opsoclonus frequentemente desenvolvem nistagmo selvagem sob pálpebras fechadas, o que pode ser apreciado observando-os com os olhos fechados (Zangemeister et al, 1979). Este é um excelente sinal neurológico. No entanto, o opsoclonus é geralmente um diagnóstico do tipo “cesto de lixo”, a que se chega após o rastreio do cancro ter sido improdutivo.

Os doentes ocasionais têm doença auto-imune da tiróide (Kuwahara et al, 2013; Salazar et al, 2012), e raramente os doentes têm anticorpos para GAD (Bhandari et al, 2012; Marakis et al, 2008), ou NMDA (Kurian et al, 2010). A doença celíaca é outra associação rara (Wong, 2007)

O tratamento raramente é possível, pois a maioria das doenças virais não tem tratamento. Alguns clínicos referem o uso do IVIG (Nunes et al, 2011), mas é difícil saber se este tratamento foi melhor do que o placebo.

Opssoclonus paraneoplásico

Armangue et al (2016) relataram em 114 pacientes adultos. Destes, 39% tinham opsoclonus paraneoplásicos, e os demais tinham o que chamaram de OMS idiopática (opsoclonus). De acordo com Klaas et al em Mayo (2012), apenas 3 dos 21 pacientes adultos tinham câncer, presumivelmente significando que o restante ou não foi diagnosticado ou atribuído a vírus.

Opsoclonus devido ao câncer quase nunca é devido a um tumor no cérebro, mas é geralmente atribuído a uma síndrome paraneoplásica (um tumor em outro lugar do corpo). Em adultos idosos, um exame completo para neoplasia é geralmente indicado e é produtivo em pessoas com opsoclonus. A frequência com que os tumores são encontrados na versão menos intensa do opsoclonus, flutter ocular, não é até agora relatada, mas a nossa estimativa da nossa frequente apreciação disto na nossa prática clínica é que o câncer como causa é extremamente incomum.

Câncer de pulmão, especialmente de pequenas células, é o tumor comumente encontrado (Laroumange et al, 2014). Assim, uma radiografia de tórax ou tomografia computadorizada do tórax (em vez de uma RM do cérebro), e uma mamografia em mulheres, são geralmente os primeiros exames mais produtivos. Nós próprias na nossa prática clínica temos encontrado opsoclonus principalmente em pacientes com cancro do pulmão ou da mama. Existem relatos esporádicos em muitos cancros, incluindo cancro da mama (Weizman e Leong, 2004), cancro de células escamosas do esófago (Rosser et al, 2014), cancro pancreático (Nwafor et al, 2019), cancro de células escamosas do timo (Yamaguchi et al, 2013), seminoma do testículo (Newey et al, 2013), cancro gástrico (Biotti et al, 2012), cancro endometrial (2010), linfoma não-Hodgkins. Wong (2007) também observou que houve casos de adenocarcinoma renal.

Assim em essência, depois de verificar os fáceis (pulmão/mama), é necessário uma tela ampla para excluir os cânceres ocultos. O exame PET também tem sido usado para diagnosticar cânceres ocultos nesta situação (Bataller et al, 2003).

Embora anticorpos como anti-Hu, Yo, e Ri, entre outros, possam ocasionalmente ser positivos (geralmente considerados como uma tela para neoplasias), testes comerciais para anticorpos são frequentemente de pouco valor diagnóstico. Armangue et al (2016) encontraram “anticorpos Onconeuronais que ocorreram em 13 doentes (11%), na sua maioria anticorpos Ri/ANNA2, que foram detectados em 7 de 10 doentes (70%) com cancro da mama. “

Estudos de pesquisa implicaram autoanticorpos para uma grande variedade de antígenos neurais diversos (Blaes, Fuhlhuber et al. 2005; Panzer et al, 2015; Player et al, 2015). Sabater et al (2008) sugeriram que os anticorpos são heterogêneos em adultos, ao contrário da situação de crianças com neuroblastoma. Como exemplo, pacientes ocasionais têm anticorpos contra LCR para GABAB (DeFelipe-Mimbrera et al, 2014), e GQ1b (Zaro-Weber et al, 2008). Em resumo, temos dúvidas quanto à utilidade clínica dos testes de anticorpos em adultos com opsoclonus.

É importante observar os sinais de agravamento em pacientes com distúrbios sacádicos, já que, naturalmente, as síndromes relacionadas a tumores raramente regridem. Isto não é 100% verdade, há alguns relatos de regressão em pacientes com tumores (Simister, 2011). Nós próprios temos visto regressão em pacientes que foram tratados para o seu cancro.

Nistagmo voluntário confundido com opsoclonus

Adultos, como adolescentes, às vezes aprendem a produzir nistagmo voluntário, geralmente para chamar a atenção ou talvez para obter pagamentos por incapacidade. De um modo geral, o aluno fica constrangido quando o faz e, claro, não há achados neurológicos.

Outras causas.

O envenenamento por difenidramina está por vezes associado ao opsoclonus. (Irioka et al, 2009; Herman et al, 2005). Como a difenidramina está disponível “over the counter”, isto é algo a considerar em indivíduos que possam estar abusando da medicação.

Mecanismo do opsoclonus.

Opsoclonus é classicamente atribuído ao mau funcionamento das células da pausa no tronco cerebral da linha média. No entanto, isto é provavelmente errado. A primeira dica disto foi um relato de Ridley (1987) que examinou neurônios de pausa em estudos de autópsia e notou que eles eram normais em dois casos de opsoclonus associados a câncer de pequenas células. É claro que dois casos dificilmente são um estudo abrangente do opsoclonus.

Outros estudos têm mostrado anormalidades principalmente nos núcleos cerebelares profundos. Estudos de PET scan mostram ativação nos núcleos cerebelares profundos em opsoclonus e a ressonância magnética comum às vezes mostra lesões (Helmchen et al, 2003; Boland et al, 2012; Mustafa et al, 2015). A ativação semelhante nos núcleos cerebelares profundos foi relatada em um caso de Newey et al (2013). A região oculomotora fastigada projeta-se para os neurônios estourados, neurônios onipausais e a malha de feedback local do gerador de saca-saccata do tronco encefálico. A região oculomotora fastigada é inibida pela verme. Assim, o problema fundamental subjacente ao opsoclonus pode estar relacionado à diminuição da ativação no lobulo vermal posterior VII.

Outros relataram alterações no tálamo, hipotálamo e pons em Flair (Chen et al, 2012). Tsutsumi et al (2009) relataram um caso com lesão no tegmento do pontino superior direito, incluindo o pedúnculo cerebelar superior, e sugeriram que a lesão interrompeu as conexões fastigianas.

Ramat et al (2008) relataram que poderiam fazer seu modelo matemático oscilar ao reduzir o efeito inibitório dos neurônios de pausa. Shaikh et al (2008) sugeriram que “a disfunção do canal iônico na membrana da célula estourada” na anomalia subjacente. Embora talvez seja verdade, a questão então é qual é a fonte do canal iônico ou disfunção do neurônio de pausa ?

Tratamento do opsoclonus

Tratamento do opsoclonus depende da causa. Basicamente temos paraneoplásicos, autoimunes, relacionados com infecções (? autoimunes também), e idiopáticos.

Quando é paraneoplásico, o tratamento é focado na remoção do tumor. Tentativas de tratamento com imunossupressores são frequentemente mal sucedidas (Hassan et al, 2008), mas algumas respostas são relatadas (Ohara et al, 2007)

Em crianças muito pequenas com opsoclonus há um esforço vigoroso para encontrar e remover um tumor potencial, bem como tratamento com medicamentos imunossupressores poderosos. (Toyoshima et al, 2015). Como mencionado acima, no entanto, em crianças, o neuroblastoma geralmente não é muito agressivo, e não importa muito se o tumor é retirado ou não, portanto, em certa medida, encontrar e remover o tumor é baixo rendimento.

Regardando o tratamento da variedade auto-imune, esperar que a imunossupressão seja necessária por 5-7 anos. Há alguma diferença em como isto é feito.

Pranzatelli et al (2013) propuseram tratamento com poderosos supressores imunológicos como Rituximab, esteróides, ou quimioterapia para opsoclonus incluindo aqueles com neuroblastomas. Isto quase nunca é feito em adultos com sintomas semelhantes.

Hero et al (2013) afirmam que o tratamento é em grande parte esteróides.

Rituximab reduz as células B ativadas por 6-9 meses e reduz o uso de esterodis. Em geral, as crianças precisam de 2-3 doses de Rituximab em intervalos de cerca de 6 meses

Tate et al (2012) sugerem que a corticotropina deve ser combinada com outros imunossupressores. Pranzatelli também sugeriu que ACTH pode ser usado (2012). Portanto, parece que o ACTH é razoável a partir de 2017. Após o tratamento do opsoclonus associado ao neuroblastoma, a maioria tem seqüelas neurológicas persistentes (Krug et al, 2010; De Grandis et al, 2009)

Wilbur et al (2019) examinaram uma “breve terapia inicial com rituximab” em um total de 7 crianças tratadas, e 8 pacientes de controle. Este foi um add-on. Eles relataram que rituximab permitiu a redução na duração do esteróide e IVIG.

Quando o opsoclonus é pós-viral ou o tumor desaparece, ou apenas idiopático, então o tratamento é sintomático. Strupp et al (2006) comentam que distúrbios como o flutter ocular e o opsoclonus são “ainda difíceis de tratar”. (Strupp e Brandt, 2006)

O tratamento sintomático do opsoclonus consiste em grande parte de medicamentos que retardam o rápido disparo neuronal. Exemplos incluem gabapentina, clonazepam(Paliwal et al, 2010; Bartos, 2006), e, curiosamente, difenidramina (que também é relatada como causadora de opsoclonus). Supostamente benzodiazepinas ou difenidraminas também podem agravar os sintomas. Achamos isto um pouco duvidoso.

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Enterovírus

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Hepatite A ou B

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HIV

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HPV

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HSV e Zoster

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Caxumba

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Strep

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Por favor leia nosso disclaimer – Retornar ao Índice. – Página modificada pela última vez: 4 de Março de 2021