- Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos ou ADCC é um mecanismo crítico subjacente à eficácia clínica dos anticorpos anticancerígenos terapêuticos;
- A exocitose de grânulos é um mecanismo importante na Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos ou ADCC
- A estimulação do receptor Fc (FcR) de células NK humanas ativadas estimula a expressão de Fas ligand nas células NK facilita a morte de células cancerosas Fas-bearing.
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A última década, a Citotoxicidade mediada por anticorpos ou ADCC foi identificada como um dos mecanismos críticos subjacentes à eficácia clínica dos anticorpos anticancerígenos terapêuticos. O ADCC é uma resposta imune inata mediada por células. É um mecanismo efetor-chave pelo qual anticorpos terapêuticos direcionados contra alvos de superfície celular em células cancerígenas exercem seu efeito clínico.
O processo é mediado através do receptor Fc e iC3b contendo células efetoras do sistema imunológico, incluindo células assassinas naturais (NK), monócitos, macrófagos e eosinófilos.
As células NK são grandes células linfóides que exercem citotoxicidade na imunoglobulina G1 (IgG1) e IgG3
A via perforina/granzyme (exocitose granular) é um mecanismo importante envolvido neste processo de matança de células cancerígenas alvo. Esta via é crítica para os mecanismos de defesa do hospedeiro, incluindo a depuração viral e a morte das células tumorais.
Outras vezes, à medida que as células NK em repouso se tornam activadas, os seus receptores Fas tornam-se competentes para emitir sinais suicidas autocríticos. A interação do Fas ligand no receptor Fc estimulou as células NK com seus receptores Fas pode resultar em apoptose das células NK, o que influencia criticamente a capacidade dessas células de mediar a morte das células parácrinas e autócrinas.
Citotoxicidade mediada por células Anticorpo: O Processo
- Um anticorpo, como a imunoglobulina G (IgG), liga-se a uma célula cancerígena alvo que tenha sido reconhecida por anticorpos específicos. A porção Fc deste anticorpo é reconhecida pelo receptor Fc de uma célula NK (ou PBMC).
- NK, grandes células linfóides que exercem citotoxicidade nos alvos opsonizados IgG1 ou IgG3 libertando perforina (uma proteína citolítica encontrada nos grânulos de linfócitos T citotóxicos ou CTL) e granzimas (grânulos citoplasmáticos tóxicos)
- Degranulação do componente, a perforina insere-se na membrana plasmática da célula cancerígena alvo.
- Após entrar na célula cancerígena alvo, este processo lise ativamente (desencadeia apoptose)
Exemplo
Em aproximadamente 30% de todos os cânceres de mama, as células exibem níveis anormalmente altos do receptor constitutivamente ativo, o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 ou HER2, em sua superfície. Estes cancros da mama são conhecidos como um cancro da mama positivo HER2. O HER2 pode, neste caso, ser usado como um antígeno alvo.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) inibe o crescimento do cancro da mama HER2 positivo através da activação da resposta do tumor hospedeiro via ADCC
Eficácia clínica
Estudos demonstraram que a remoção dos ingredientes de anticorpos fucosilados da terapêutica de anticorpos provoca um ADCC elevado ao evitar os efeitos inibidores da IgG plasmática na ligação FcgammaRIIIa (interacção do lado effector) e dos anticorpos fucosilados na ligação antigénica (interacção do lado alvo).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Expressão diferencial dos granzimos A e B em subconjuntos de linfócitos citotóxicos humanos e células reguladoras T. Sangue. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. ligação ao artigo: http://www.bloodjournal.org/…
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Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc expressão de Fas ligand induzida por receptor em células NK ativadas facilita a citotoxicidade mediada por células e subsequente apoptose autocrina de células NK. J Imunol. 1996 Abr 15;156(8):2693-9. Link para o artigo: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab medeia a citotoxicidade e a fagocitose mediada por células anti-corpo na mesma extensão em pacientes com câncer de mama HER2/neu adjuvantes e metastáticos. J Transl Med. 2013 Dez 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
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Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Dois mecanismos da eficácia anti-citotoxicidade celular dependente do corpo (ADCC) de anticorpos terapêuticos não fucosilados no sangue humano. Câncer de BMC. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
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