FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Dextrometorfano (DM) é um agonista receptor sigma-1 e um antagonista do receptor NMDA não competitivo. A quinidina aumenta os níveis plasmáticos de dextrometorfano ao inibir competitivamente o citocromo P450 2D6, o que catalisa uma importante via de biotransformação para o dextrometorfano. O mecanismo pelo qual o dextrometorfano exerce efeitos terapêuticos em pacientes com efeito pseudobulbar é desconhecido.
Farmacodinâmica
Electrofisiologia Cardíaca
O efeito do dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (para 7 doses) no prolongamento do QTc foi avaliado de forma aleatória, duplo cego (excepto para a moxifloxacina), placebo – e controlado positivamente (400 mg de moxifloxacina), cruzando o estudo QT completo em 50 homens e mulheres normais e saudáveis com o genótipo do metabolizador extensivo (EM) CYP2D6. As alterações médias no QTcF foram 6,8 ms para o dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg e 9,1 ms para o controle positivo de referência (moxifloxacina). A diferença média máxima (95% do limite superior de confiança) em relação ao placebo após a correção da linha de base foi de 10,2 (12,6) ms. Esta dose de teste é adequada para representar a exposição em estado estacionário em pacientes com fenótipo do metabolizador extenso CYP2D6.
Os efeitos das doses supraterápicas de dextrometorfano/quinidina (30 mg/30mg e 60mg/60mg, para 7 doses) no prolongamento do QTc foram avaliados em um desenho randomizado, controlado por placebo, duplo-cego e cruzado com um controle positivo adicional de marca aberta (400-mg de moxifloxacina) no braço em 36 voluntários saudáveis. As diferenças médias máximas (95% de confiança superior) em relação ao placebo após a correção com baselina foram de 10,2 (14,6) e 18,4 (22,7) ms após as doses de dextrometorfano/quinidina de 30 mg/30 mg e 60/60 mg, respectivamente. As doses supraterapêuticas são adequadas para representar aumentos de exposição devido a interações medicamentosas e disfunções orgânicas.
Farmacocinética
NUEDEXTA contém dextrometorfano e quinidina, ambos metabolizados principalmente por liverenzimas. A ação farmacológica primária da quinidina no NUEDEXTA é inibir competitivamente o tematabolismo do dextrometorfano catalisado pelo CYP2D6, a fim de aumentar e prolongar as concentrações plasmáticas de dextrometorfano. Foram realizados estudos com os componentes individuais do NUEDEXTA em indivíduos saudáveis para determinar a cinética de dose única e dose múltipla do dextrometorfano administrado oralmente em combinação com a quinidina. O aumento dos níveis de dextrometorfano pareceu aproximadamente proporcional quando a dose de dextrometorfano foi aumentada de 20 mg para 30 mg na presença de 10 mg de quinidina.
Absorção
Dose combinada simples e repetida de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg,os indivíduos tratados com dextrometorfano/quinidina tiveram um aumento de aproximadamente 20 vezes na exposição ao dextrometorfano em relação à dose de dextrometorfano administrada sem quinidina.
Dose repetida de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg e dextrometorfano 20 mg/quinidina 10 mg (NUEDEXTA), as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dextrometorfano são alcançadas aproximadamente 3 a 4 horas após a dosagem e as concentrações plasmáticas máximas de quinidina são alcançadas aproximadamente 1 a 2 horas após a dosagem.
Em metabolizadores extensivos, os valores médios de Cmax e AUC0-12 de dextrometorfano e dextrorfano aumentaram à medida que as doses de dextrometorfano aumentaram de 20 para 30 mg; os valores médios de Cmax e AUC0-12 de quinidina pareceram semelhantes.
A média plasmática Cmax de quinidina após co-administração duas vezes ao dia de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg em pacientes com PBA estava entre 1 a 3% das concentrações necessárias para a eficácia antiarrítmica (2 a 5 mcg/mL).
NUEDEXTA pode ser tomado sem considerar as refeições, uma vez que os alimentos não afectam significativamente a exposição de dextrometorfano e quinidina.
Distribuição
Após a administração de NUEDEXTA, a ligação proteica permanece essencialmente a mesma que após a administração dos componentes individuais; dextrometorfano é aproximadamente 60-70% ligado à proteína e quinidina é aproximadamente 80-89% ligado à proteína.
Metabolismo e Excreção
NUEDEXTA é um produto combinado contendo dextrometorfano e quinidina. O dextrometorfano é metabolizado por CYP2D6 e a quinidina é metabolizada por CYP3A4. Após a administração de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg em metabolizadores extensivos, a semi-vida de eliminação de dextrometorfano foi de aproximadamente 13 horas e a semi-vida de eliminação de quinidina foi de aproximadamente 7 horas.
Existem vários metabolitos hidroxilados de quinidina. O principal metabolito da quinidina é a 3-hidroxiquinidina. O 3-hidroximetabolito é considerado pelo menos metade farmacologicamente ativo como quinidina com relação aos efeitos cardíacos como o prolongamento do QT.
Quando o pH da urina é inferior a 7, cerca de 20% da quinidina administrada aparece inalterada na urina, mas esta fração cai para tão pouco quanto 5% quando a urina é mais alcalina. A depuração renal envolve tanto a filtração glomerular quanto a secreção tubular ativa, moderada pela reabsorção tubular (dependente do pH).
Populações específicas
Uso Geriátrico
A farmacocinética do dextrometorfano/quinidina não tem sido investigada sistematicamente em indivíduos idosos (idade > 65 anos), embora tais indivíduos tenham sido incluídos no programa clínico. Uma análise farmacocinética populacional de 170 indivíduos (148 indivíduos < 65 anos de idade e 22 indivíduos ≥ 65 anos de idade) administrados dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg revelou farmacocinética semelhante em indivíduos < 65 anos de idade e aqueles ≥ 65 anos de idade.
Farmacocinética Pediátrica
A farmacocinética de NUEDEXTA em pacientes pediátricos não foi estudada.
Gênero
Uma análise farmacocinética populacional baseada em dados de 109 sujeitos (75 homens; 34 mulheres) não mostrou diferenças aparentes de gênero na farmacocinética de NUEDEXTA.
Raça
Uma análise farmacocinética populacional de raça com 109 indivíduos (20 caucasianos; 71 hispânicos; 18 negros) não revelou diferenças raciais aparentes na farmacocinética de NUEDEXTA.
Imparidade renal
Em estudo de uma dose combinada de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg DIA DOIS em 12 indivíduos com comprometimento renal leve (CLCR 50-80 mL/min) ou moderado (CLCR 30-50 mL/min) (6 cada) em comparação com 9 indivíduos saudáveis (pareados no sexo), idade, e faixa de peso a indivíduos deficientes), indivíduos mostraram pouca diferença na farmacocinética de quinidina ou dextrometorfano em comparação com indivíduos saudáveis. O ajuste da dose não é, portanto, necessário em indivíduos com insuficiência renal leve ou moderada. O NUEDEXTA não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.
Imparidade hepática
Em um estudo de uma dose combinada de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg TWICE DAILY em 12 indivíduos com comprometimento hepático leve ou moderado (como indicado pelo método Child-Pugh; 6 cada) em comparação com 9 indivíduos saudáveis (emparelhados em sexo, idade e faixa de peso a indivíduos com comprometimento renal), indivíduos com comprometimento hepático moderado mostraram dextrometorfano AUC e Cmax e clearance semelhantes em comparação com indivíduos saudáveis. O comprometimento hepático leve a moderado teve pouco efeito na farmacocinética da quinidina. Pacientes com comprometimento moderado mostraram um aumento na frequência de eventos adversos. Portanto, o ajuste da dosagem não é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve e moderado, embora deva ser considerado um monitoramento adicional para reações adversas. O clearance de quinidina não é afetado pela cirrose hepática, embora haja um aumento do volume de distribuição que leva a um aumento na meia-vida de eliminação. Nem o dextrometorfano sozinho nem o NUEDEXTA foram avaliados em pacientes com grave comprometimento hepático.
Interacções de dextrometorfano e quinidina
O potencial de dextrometorfano e quinidina para inibir ou induzir citocromo P450 in vitro foram avaliados em microsomas humanos. O dextrometorfano não inibiu (< 20% de inibição) qualquer uma das isoenzimas testadas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4 em micrómeros do fígado humano em concentrações de até 5 microM. A quinidina não inibiu (< 30% de inibição) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ou CYP3A4 em micrótomos humanos em concentrações de até 5 microM. A quinidina inibiu o CYP2D6 com meia concentração inibitória máxima (IC50) de menos de 0,05 microM. Nem o dextrometorfano nem a quinidina induziram CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 em hepatócitos humanos em concentrações de até 4,8 microM.
Desipramina (Substrato CYP2D6)
Co-administração de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg com o antidepressivo tricíclico desipramina, um substrato de CYP2D6, quando a desipramina foi administrada numa dose de 25 mg uma vez por dia em 13 voluntários saudáveis resultou num aumento de aproximadamente 8 vezes na exposição à desipramina em estado estacionário (Cmin) em comparação com a desipramina administrada isoladamente. Portanto, a administração concomitante de NUEDEXTA e drogas submetidas ao metabolismo do CYP2D6 deve ser avaliada para um ajuste apropriado da dose ou medicação alternativa se a medicação concomitante depender principalmente do metabolismo do CYP2D6 e tiver um índice terapêutico estreito, ou se depender do CYP2D6 para a conversão a uma espécie ativa.
Paroxetina (inibidor e substrato de CYP2D6)
Co-administração do inibidor seletivo de recaptação de serotonina paroxetina e uma dose combinada maior de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) foi estudada em 27 voluntários saudáveis. O grupo 1 (N = 14) recebeu paroxetina 20 mg uma vez ao dia durante 12 dias, seguida da adição de dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg duas vezes ao dia durante 8 dias. O grupo 2 (N = 13) recebeu dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg duas vezes ao dia durante 8 dias, seguido da adição de paroxetina 20 mg uma vez ao dia durante 12 dias. A exposição ao dextrometorfano (AUC0-12) e Cmax aumentou em 1,5 e 1,4 vezes, respectivamente, e a exposição à quinidina (AUC0-12) e Cmax aumentou em 1,4 vezes e 1 vez.3 dobras, respectivamente, e a exposição aos dextrorfanos (AUC0-12) e Cmax diminuiu 14% e 18%, respectivamente, e a exposição à paroxetina (AUC0-24) e Cmax aumentou 2,3 dobras e 2,0 dobras, respectivamente, quando a paroxetina foi adicionada à dose combinada de dextrometorfano/quinidina em estado estacionário (Grupo 2).
Quando a dose combinada de dextrometorfano/quinidina foi adicionada à paroxetina no estado estacionário (Grupo 1), a exposição à paroxetina (AUC0-24) e Cmax aumentou 1,7 vezes e 1,5 vezes, respectivamente, enquanto a exposição ao dextrometorfano e quinidina não se alterou significativamente e a exposição ao dextrorfano (AUC012) e Cmax diminuiu 34% e 33%, respectivamente.
Com base nestes resultados, quando NUEDEXTA é prescrito com medicamentos como a paroxetina, que inibem ou são amplamente metabolizados pelo CYP2D6, deve-se considerar iniciar o tratamento com uma dose mais baixa. A dose de paroxetina pode então ser ajustada com base na resposta clínica; no entanto, a dose acima de 35 mg/dia não é recomendada .
NMDA Receptor Antagonistas (Memantine)
Um estudo de interação medicamentosa foi realizado entre uma dose combinada maior de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) e memantina 20 mg/dia para investigar as interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas em 52 indivíduos saudáveis. Tanto o dextrometorfano quanto a memantina são antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), o que teoricamente poderia resultar em um efeito aditivo nos receptores NMDA e potencialmente um aumento da incidência de eventos adversos. Não houve diferença significativa nas concentrações plasmáticas de dextrometorfano e dextrorfano antes e depois da administração de memantina. As concentrações plasmáticas de quinidina aumentaram 20-30% quando a memantina foi adicionada ao dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg.
Farmacogenómica
O componente quinidina do NUEDEXTA destina-se a inibir o CYP2D6 para que se possa obter uma maior exposição ao dextrometorfano em comparação com quando o dextrometorfano é administrado sozinho. Aproximadamente 7-10% dos caucasianos e 3-8% dos afro-americanos geralmente não têm capacidade para metabolizar os substratos de CYP2D6 e são classificados como PMs. Não se espera que o componente quinidina do NUEDEXTA contribua para a eficácia do NUEDEXTA em PMs, mas os eventos adversos da quinidina ainda são possíveis. Nos pacientes que podem estar em risco de toxicidade significativa devido à quinidina, a genotipagem para determinar se são PM deve ser considerada antes de se tomar a decisão de tratar com NUEDEXTA .
Estudos Clínicos
A eficácia de NUEDEXTA foi demonstrada em um estudo em pacientes com efeito pseudobulbar (PBA). Estes pacientes apresentavam esclerose lateral amiotrófica subjacente (ELA) ou esclerose múltipla (EM). Outros ensaios em doses mais elevadas (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) forneceram evidência de suporte.
No ensaio NUEDEXTA, os pacientes com PBA foram randomizados para receberem NUEDEXTA dextrometorfano 20 mg/quinidina 10 mg, (N=107), dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (N=110), ou placebo (N=109) durante 12 semanas.
A medida de desfecho primário, episódios de riso e choro (Figura 1), foi estatisticamente significativamente menor em cada braço de dextrometorfano/quinidina em relação ao placebo, com base na análise das somas das contagens dos episódios na fase duplo-cego. O desfecho secundário foi a Escala de Capacidade do Centro de Estudos Neurológicos (CNS-LS), um questionário de auto-relato de sete itens com 3 itens avaliando o choro e 4 avaliando o riso. A CNS-LS foi analisada com base na diferença entre as médias do dia 84 e a linha de base, e também foi estatisticamente significativamente menor em cada braço dextrometorfano/quinidina em relação ao placebo (Figura 2). Não houve diferenças clinicamente importantes entre o NUEDEXTA e o braço de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg.
Figure 1: Média das taxas do Episódio PBA por visita
Figure 2: Pontuação Média Mínima Quadrada CNS-LS por Visita
Dois estudos adicionais realizados usando uma combinação de dose mais alta de dextrometorfano/quinidina (dextrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) forneceram evidência de suporte da eficácia NUEDEXTA. O primeiro foi um estudo de 4 semanas em pacientes com ELA subjacente, e o segundo foi um estudo de 12 semanas em pacientes com esclerose múltipla subjacente. Em ambos os estudos, a medida de resultado primário, CNS-LS, e a medida de resultado secundário, episódios de riso e choro, foram estatisticamente diminuídos significativamente pela combinação de dextrometorfano/quinidina.