O quadro epidemiológico da doença renal crônica (DRC) tem visto uma mudança dramática nas últimas duas décadas. Inicialmente restrita a doenças de baixa incidência, como as nefropatias clássicas (glomerulopatias, doenças císticas, nefropatias intersticiais) e a um campo especializado do cuidado médico (nefrologia), a CKD atualmente predominante afeta uma porcentagem significativa da população devido ao envelhecimento e três doenças altamente prevalentes, incluindo hipertensão essencial (HT), diabetes e doença vascular. Muitos pacientes que são atendidos por múltiplas especialidades, em especial a Atenção Primária, têm CKD. Pacientes com doença renal terminal (DRCT) que estão em terapia de substituição renal por meio de diálise e transplante são considerados a ponta do iceberg do problema de saúde pública, que é a DRCT na população.
Os termos nefrosclerose ou nefropatia hipertensiva são geralmente aplicados à DRCT associada ao TC. Na prática, a nefrosclerose é uma entidade com um quadro clínico não específico, que agrupa pacientes hipertensos com DRC com aqueles em que nenhuma outra causa reconhecível da patologia pode ser apreciada.1-3
Na nefrosclerose, a lesão microscópica mais característica é a hialinose das arteríolas aferentes. As alterações vasculares produzem vasoconstrição, isquemia glomerular (retração do tufo glomerular com esclerose focal ou global), e em algumas áreas, fibrose intersticial e atrofia tubular. Outros autores apontam que a hialinização das arteríolas aferentes causa inicialmente vasodilatação, hipertrofia glomerular e, a longo prazo, lesões de glomerulosclerose que favoreceriam o desenvolvimento de proteinúria e a progressão da doença. Estas anormalidades são mais frequentes em pacientes negros.4-7
A relação causal das lesões com o HT ainda está em debate. Não está nada claro que o TC tratado pode levar à DRCT.8-10 Portanto, alguns autores postularam que anormalidades estruturais renais podem preceder a hipertensão e que a nefrosclerose é um processo intrínseco da microvasculatura renal preglomerular com perda da capacidade auto-regulatória. Esta anomalia resultaria em vasoconstrição preglomerular excessiva3,7 ou vasodilatação persistente da artéria aferente.5,6 O fluxo plasmático renal cronicamente comprometido a longo prazo levaria à hipertensão e insuficiência renal.
Nefropatia vascular nos Estados Unidos, assim como na Europa e Espanha, é a segunda causa mais comum de DREE. Entretanto, esta observação tem sido confirmada histologicamente em muito poucos casos. O diagnóstico de nefrosclerose é geralmente feito por exclusão na ausência de sinais que sugiram outro tipo de nefropatia ou outra possível situação clínica (idade avançada, hipertensão prolongada, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência renal originalmente leve e proteinúria inferior a 0,5-1g/dia). Como na nefropatia diabética, quase nunca se recorre à biópsia renal para confirmar o diagnóstico. Essa atitude pode ser razoável em muitos casos, mas é sem dúvida uma fonte de diagnóstico errôneo.11,12 Em comparação com as nefropatias glomerulares primárias ou nefropatia diabética, a progressão da insuficiência renal é lenta na maioria dos casos, especialmente em caucasianos. A função renal pode permanecer estável por longos períodos de tempo se a HT for adequadamente controlada. Entretanto, em uma proporção pouco determinada, mas provavelmente pequena, a doença progride até atingir a DRCT.12,13 Em pacientes com insuficiência renal, a nefropatia vascular é a indicação mais comum para consultas hospitalares aos serviços de nefrologia em nosso país. Até 39% dos casos de DRCT têm essa etiologia, superando a nefropatia diabética (20%) e a nefropatia glomerular (14%).14 Apesar da pequena porcentagem de pacientes com progressão da doença, sua alta prevalência justifica seu lugar como a segunda principal causa de DRCT.
Não há fatores bem reconhecidos para a progressão da doença, o que dificulta a implementação de medidas preventivas. Alguns fatores de risco comumente citados são a raça africana, o grau de insuficiência renal ao diagnóstico, a pressão arterial sistólica (PAS) e o grau de proteinúria.15-17 No estudo AASK, pacientes com proteinúria abaixo de 0,3g/dia e que receberam um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE-I), ramipril, mostraram uma progressão mais lenta da doença. Neste estudo, a idade acima de 70 anos foi um fator inversamente correlacionado com a progressão da insuficiência renal.18,19
Antes dos brancos, há apenas alguns casos, talvez naqueles que estão geneticamente predispostos, de pacientes com um curso clínico desfavorável. A progressão da doença pode ser auxiliada pela presença concomitante de lesões ateroscleróticas na aorta e nas principais artérias renais e processos como diabetes tipo 2, hiperuricemia e dislipidemia. A idade de início da doença é entre 45 e 64 anos para os afro-americanos, enquanto que para os caucasianos americanos é superior a 65 anos.2,3
Na última década, a doença está sendo diagnosticada em pacientes com mais de 65-70 anos de idade com doença vascular em outros locais. Nestes casos, a nefrosclerose pode ser a manifestação de aterosclerose difusa nas arteríolas renais.20 Também tem sido observado que a presença de doença cardiovascular concomitante é um fator de risco para a progressão da insuficiência renal. Elsayed et al., em um estudo de 13.826 sujeitos incluídos no Atherosclerosis Risk in Communities Study e no Cardiovascular Health Study, constataram que a doença cardiovascular na linha de base previa o desenvolvimento de CKD (FC = 1,75, p 21
A publicação de um estudo original sobre nefrosclerose neste número da NEFROLOGIA deve ser bem-vinda, dado o pequeno número de publicações sobre o tema – que é a Cinderela das doenças renais apesar de sua alta prevalência.22 Robles et al.23 conduziram uma análise retrospectiva de 479 pacientes hipertensos com doença renal tratados em uma clínica ambulatorial de nefrologia por 17 anos consecutivos (1991-2007). Essa clínica cuidou de uma área com aproximadamente 650.000 habitantes e, nesse período, 5.071 pacientes foram tratados por condições não especificadas, não sendo possível determinar a prevalência geral da doença. O diagnóstico foi feito com base em critérios clínicos, exceto em 60 pacientes (12,5%) que, com proteinúria superior a 1g/dia, foram submetidos a biópsia. A idade média dos pacientes foi de 66 anos, sendo que 57% deles eram homens. De acordo com o artigo, 34% tinham diabetes mellitus. O objetivo básico do estudo foi examinar as implicações da evolução da doença em três períodos consecutivos de 5 anos. Os autores verificam que a incidência média de nefrosclerose foi de 44 casos por milhão de habitantes (PMP) e que houve um aumento progressivo, de 31,8 PMP em 1991-1995 para 32,1 PMP em 1996-2000 e 54,4 PMP em 2001- 2006. A idade média dos pacientes apresentou uma curva “J” (69, 65, e 67 anos, respectivamente). Atotal de 53 pacientes (11,1%) iniciaram terapia de substituição renal. A taxa de mortalidade antes da chegada de tal tratamento foi de 4, 16 e 19%, respectivamente. Os autores concluíram que a incidência da doença cresceu nos últimos anos, embora as medidas terapêuticas preventivas no período mais recente tenham sido teoricamente melhores.
Nas últimas duas décadas, o aumento contínuo da expectativa de vida e a permissividade crescente para a entrada de pacientes com DRC estágio 5 em programas de diálise permitiu que pacientes com idade superior a 65 anos se tornassem o maior grupo desses programas. Nefropatia vascular, diabetes e CKD de etiologia desconhecida, predominante em pacientes acima de 65 anos de idade, são as principais causas de DRCT.24 É provável que uma porcentagem significativa de casos de causa desconhecida corresponda à nefropatia hipertensiva. Portanto, a verdadeira prevalência desse processo não é conhecida. Como no estudo acima mencionado, a inclusão de pacientes é geralmente feita exclusivamente por critérios clínicos que, além disso, não são uniformes entre os estudos. A correlação clínico-patológica é menos evidente que a descrita em pacientes com nefropatia diabética.
Na nefrosclerose, os marcadores clínicos são menos consistentes que os descritos em diabéticos com nefropatia estabelecida (retinopatia diabética, proteinúria superior a 1g/dia e insuficiência renal) (Tabela 1).25 Entretanto, é possível que uma grande proporção de pacientes com estágios 3-4 CKD e acima de 70-75 anos de idade que são tratados em clínicas de nefrologia ambulatoriais correspondam a casos de nefrosclerose.14
A percentagem de pacientes que progridem para a DREE também é desconhecida. Como a doença raramente progride, em muitos casos os pacientes que estão em melhores condições clínicas têm alta e, portanto, perdem o acompanhamento. Isso pode explicar a diferença de progressão entre o estudo de Robles et al. (11,6%) e um estudo prospectivo multicêntrico realizado em nosso país que excluiu casos de linha de base de nefrosclerose “histórica” e incluiu apenas casos incidentes (n = 430) ao longo de um ano. Resultados preliminares após dois anos de monitoramento mostram que a progressão foi observada em apenas 3,9% dos pacientes, com marcadores notáveis de progressão sendo a presença de maior PAS basal e uma maior taxa de eventos cardiovasculares associados.26
Dois estudos recentes forneceram uma nova abordagem para a patogênese da doença, pelo menos na raça afro-americana. O estudo de Kao et al., que incluiu 1.372 pacientes, revelou uma estreita relação entre a presença de DREE secundária à nefrosclerose hipertensiva em pacientes sem diabetes, bem como alguns polimorfismos do gene MYH9, localizado no cromossomo 22, que codifica a cadeia pesada da miosina da proteína não-múscula IIA.27 O estudo de Kopp et al. relatou exatamente a mesma associação entre estes polimorfismos deste gene e a presença de glomerulosclerose segmentar focal idiopática (FSGS) ou secundária à infecção pelo HIV.28 Em outro estudo, Freedman et al. confirmaram a presença de polimorfismos do gene MYH9 em 696 indivíduos afro-americanos com nefropatia hipertensiva e DRES em comparação com 948 indivíduos controle sem CKD.29 Os polimorfismos do gene MYH9 acima mencionados são menos comuns em caucasianos, mas têm sido estudados e não é possível determinar se eles também poderiam ser marcadores da doença. Parece que, em estágios iniciais, a miosina IIA está presente principalmente em podócitos e causa anormalidades estruturais. Recentemente, o papel da perda e disfunção dos podócitos tem sido descrito na patogênese da doença.29-31
Baseado nestes estudos, alguns editoriais afirmaram que a nefrosclerose não deve mais ser considerada uma doença secundária à HT. Pelo menos entre os pacientes de descendência africana, parece ser uma doença de base genética. Polimorfismos deste gene podem ser marcadores de várias doenças renais que podem ser agrupadas no mesmo grupo histológico, o que inclui o FSGS. Esta entidade poderia incluir, além da forma idiopática e do colapso observado na infecção pelo HIV, a nefropatia hipertensiva, que seria uma doença renal primitiva. Pode-se especular que o tratamento poderia ser abordado com novas perspectivas e incluir mais do que bloquear o sistema renina-angiotensina e controle rigoroso da pressão arterial.32-35
No entanto, ainda há muitas incógnitas sobre esses achados. Os estudos referidos foram realizados em pacientes com nefrosclerose que não foi confirmada com biópsias renais. O diagnóstico clínico de nefrosclerose pode ocultar casos de hipertensão maligna, nefropatia isquêmica, nefropatia ateroembólica e alguns tipos de nefropatia glomerular primária. Isso marca a oportunidade de reavaliar os casos no estudo AASK, que é o único estudo com um número elevado de pacientes submetidos a biópsia renal15,17, e também a necessidade de elaborar estudos prospectivos para avaliar melhor a relação desse polimorfismo genético com a progressão da doença.
Em caucasianos, quase tudo ainda precisa ser feito. Não há estudos que sustentem que estes ou outros polimorfismos do gene MYH9 possam estar envolvidos na doença. Não sabemos se a nefrosclerose que é descrita na raça afro-americana com suporte histológico de FSGS, altos níveis de proteinúria e uma anormalidade no gene MYH9, é o mesmo tipo de processo que é mais comum em caucasianos: em pacientes idosos, aqueles com comorbidade vascular significativa, proteinúria mínima, e nos quais a progressão do CKD é incomum. É possível que este processo seja apenas uma ampliação do envelhecimento renal.
Finalmente, deve-se notar que alguns estudos realizados há mais de uma década verificaram uma relação direta entre a nefrosclerose e o genótipo DD do gene da ECA em caucasianos. O alelo D parecia ser predominante em pacientes hipertensos com nefrosclerose e poderia ser um marcador de progressão. Embora o número de pacientes fosse pequeno, os estudos incluíram grupos histológicos de suporte e controle de pacientes hipertensos sem comprometimento renal.36,37
Em resumo, parece que estudos prospectivos precisam ser desenhados no futuro com intervalos de seguimento prolongados que nos permitam conhecer a verdadeira natureza da doença e limitar a proporção de casos que progridem para o estágio 5 do DDC. A análise dos marcadores de progressão deve incluir tanto os marcadores clínicos clássicos quanto os genéticos descritos acima, e pode ser razoável, pelo menos em um subconjunto da população escolhida aleatoriamente, obter a confirmação histológica da doença. Esta seria a base para reconhecer se os tratamentos renoprotectores e cardioprotectores prescritos até agora (na forma de bloqueadores do sistema renina-angiotensina, agentes abaixadores de lípidos, agentes antiplaquetários, etc.) tiveram um verdadeiro papel preventivo. Além disso, seria útil esclarecer se o objetivo de reduzir a pressão arterial para abaixo de 130/80mmHg é eficaz nesta doença e investigar outros potenciais objetivos terapêuticos.
KEY CONCEPTS
1. A nefrosclerose é vista em pacientes com doença renal crônica e hype rtension essencial sem outra causa de doença renal.
2 A nefrosclerose é a segunda causa mais frequente de doença renal crônica terminal e a primeira causa de consultas hospitalares de nefrologia em nosso país. 3. A relação causal com a hipertensão ainda é um tema de debate.
4. Em caucasianos, a progressão da insuficiência renal é pouco freqüente na maioria dos casos.
5. Os fatores que causam a progressão não são bem reconhecidos. Os fatores geralmente mencionados são: raça negra, grau de insuficiência renal ao diagnóstico, pressão arterial sistólica, grau de proteinúria e grau de comorbidade cardiovascular associada.
6. Não há evidências de que a pressão arterial alvo seja de 300 mg/g). O efeito renoprotetor dos agentes lipídicos e antiagregantes requer maior pesquisa.
7. Foi encontrada uma relação com a doença em afro-americanos devido a polimorfismos no gene MYH9. Não foram realizados estudos em caucasianos.
8. Estudos prospectivos com suporte histológico são necessários para reconhecer os marcadores clínicos e genéticos que condicionam a progressão em pacientes não afro-americanos.
Tabela 1. Diagnóstico da nefrosclerose. Dados clínicos suspeitos