Brown era um terceiro jogador de basebol em semiprobacia em 1898, quando o lançador da sua equipa não apareceu para um jogo e Brown foi colocado em campo. Os jogadores da liga rapidamente notaram o giro e o movimento criados pelo aperto incomum de Brown. Fred Massey, sobrinho-neto de Brown, disse: “Ele não só curvou, como também curvou e caiu ao mesmo tempo”, disse Massey. “Fez com que fosse extremamente difícil de bater e, se o acertasse, não conseguiria chegar ao chão.” Depois de uma espetacular carreira na liga menor, começando em Terre Haute, da Liga Três-I, em 1901, Brown chegou às ligas principais bastante tarde, aos 26 anos, em 1903, e durou até 1916, quando ele estava perto de 40,
Brown o período mais produtivo foi quando ele jogou pelo Chicago Cubs, de 1904 a 1912. Durante esse período, ele ganhou 20 ou mais jogos seis vezes e fez parte de dois campeonatos da World Series. O técnico do New York Giants, John McGraw, considerou seus próprios Christy Mathewson e Brown como os dois melhores arremessadores da Liga Nacional. Na verdade, Brown derrotou Mathewson em competições tantas vezes quanto não, mais significativamente no último jogo da temporada regular da temporada de 1908. Brown teve uma vantagem de 13 a 11 na carreira de Mathewson, com uma sem decisão em seus 25 arremessos.
O esforço mais importante de Brown em um único jogo foi a disputa entre os Cubs e o New York Giants em 8 de outubro de 1908, no New York Giants. Com Mathewson começando para os Giants, o estreante dos Cubs Jack Pfiester teve um começo fraco e foi rapidamente aliviado por Brown, que manteve os Giants em xeque o resto do caminho enquanto os Cubs prevaleciam por 4-2, para ganhar o galhardete. Os Leõezinhos então venceram seu segundo campeonato consecutivo da World Series, seu último até 2016, um período de 108 anos.
No final de 1909, Brown estava em uma equipe que jogou alguns jogos em Cuba. Ele planejava passar o inverno lá, mas voltou para casa quando pegou uma doença misteriosa. Brown viu acção limitada em 1912 e foi libertado pelos Cubs em Outubro, uma semana antes de fazer 36 anos. Pouco tempo depois, ele consultou um médico sobre uma doença menor. Ao examinar o joelho de Brown, o médico aconselhou Brown a se aposentar do beisebol, pois corria o risco de perder o uso da perna. Entretanto, Brown continuou a jogar, assinando com os Louisville Colonels, que o trocaram pelo Cincinnati Reds na temporada de 1913.
Após a temporada de 1913, Brown pulou para a Liga Federal, assinando seu contrato no mesmo dia em que Joe Tinker. Enquanto o Tinker foi para o Chicago Whales, Brown foi o gerente de jogadores do St. Louis Terriers em 1914. Brown foi demitido como gerente em agosto, depois terminou a temporada com o Brooklyn Tip-Tops, e houve rumores de que se aposentaria novamente em outubro de 1914. Ele ficou no campeonato e jogou pelo Chicago Whales em 1915. Ele voltou aos Cubs para a sua última temporada em 1916. Brown e Mathewson terminaram suas respectivas carreiras no dia 4 de setembro de 1916, na segunda partida de um jogador de cabeça dupla do Dia do Trabalho. O jogo foi faturado como o encontro final entre os dois velhos guerreiros do beisebol, e acabaria sendo o último jogo em cada uma de suas carreiras. O jogo foi de alta pontuação, as duas equipes se combinando por 33 hits. Mas com as duas equipas de volta à penitência, os dois homens marcaram o jogo inteiro. O Mathewson’s Reds venceu por 10-8 sobre o Brown’s Cubs, já que a nona entrada dos Cubs ficou abaixo.
Brown terminou sua carreira na liga principal com um recorde de 239-130, 1375 eliminações e uma ERA de 2,06, a terceira melhor ERA da história da Liga Principal de Beisebol entre os jogadores admitidos no Hall da Fama, depois de Ed Walsh e Addie Joss. Sua ERA 2.06 é a melhor da história da MLB para qualquer arremessador com mais de 200 vitórias. Brown foi um jogador de troca, o que foi e é incomum para um arremessador. Ele teve algum orgulho em suas rebatidas e teve uma média de rebatidas justa para um arremessador, compilando uma média de rebatidas na carreira de .206 (235 por 1143) com 93 corridas, 2 home runs e 73 RBI.