Receptores tipo Toll-like são proteínas com sensibilidade microbiana que reconhecem uma ampla gama de patógenos, são uma proteína crítica na proteção inicial contra infecções; gerando uma resposta imediata, porém relativamente inespecífica. Esta mini-revisão destaca o papel que o TLR desempenha na imunidade inata, incluindo informações sobre as vias de sinalização TLR e as moléculas a elas associadas.
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Receptores semelhantes a TLR (TLRs) Mini-revisão
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TLRs e Imunidade Inata
Receptores semelhantes a TLRs são componentes essenciais da resposta imunitária inata e são, portanto, um dos factores chave envolvidos no reconhecimento e defesa contra patogénios invasores. Eles são receptores transmembrana que podem ser localizados tanto para a superfície celular ou para vesículas endossômicas. Eles pertencem à família dos receptores de reconhecimento de padrões (PRR) juntamente com os receptores de manose (CD206), NOD, e NALP. Como eles estão envolvidos na auto-identificação vs. identificação não autônoma, acredita-se que também estejam envolvidos na doença auto-imune.
Receptores semelhantes a Toll constituem uma família de proteínas essenciais para o sistema imunológico inato que é conservada das plantas aos mamíferos.
Em 1996 e 1997, Lamaitre e colegas mostraram que o gene Toll, um regulador dorsoventral do desenvolvimento de Drosophila, também estava envolvido na resposta imunológica inata a fungos e bactérias gram-positivas (1, 2). Este papel foi consistente com a semelhança estrutural do domínio intracelular do Toll com o receptor interleucina-1B.
Almost ao mesmo tempo, o grupo de Janeway clonou um dos homólogos de mamíferos do Drosophila Toll, mais tarde chamado de Toll-like receptor 4 (TLR4). Eles observaram que uma forma ativa dominante de TLR4 era capaz de estimular genes inflamatórios dependentes de NFkB e NFkB, e que TLR4 induz a expressão de CD80 (3).
Expressão da molécula co-estimuladora CD80 é necessária para a ativação de linfócitos T ingênuos, e sua indução por TLR4 foi a primeira evidência de que o sistema imunológico inato poderia participar da polarização de linfócitos T ingênuos e ativar a imunidade adaptativa (3).
Gêneros e Expressão TLR
Até agora 11 genes TLR foram identificados em humanos, e 13 foram identificados em camundongos. Eles podem ser divididos em classes com base em sua função e seqüência. Embora todos sejam proteínas de membrana, alguns TLRs estão localizados em vesículas intracelulares.
Embora a expressão dos TLRs seja muito ampla, com vários tecidos expressando mais de um tipo de TLR, o maior nível de expressão e a maior gama de TLRs está nos tecidos envolvidos na imunidade inata (4).
Moléculas associadas à TLR
O domínio intracelular das TLRs é designado por Toll/IL-1 (TIR), devido às semelhanças com o receptor IL-1, enquanto que a parte extracelular contém um domínio com repetição rica em leucina (LRR). TIR, é conhecido por estar envolvido na transdução de sinal, enquanto se acredita que o LRR reconhece diretamente o ligando cognato.
Upon ligand binding, TLRs dimerizam ou associam com outros receptores. O domínio TIR interage com outros TIR contendo proteínas intracelulares.
Quatro proteínas intracelulares adaptadoras que contêm um domínio TIR foram descritas:
- MeuD88
- TRIF (ou TICAM-1)
- TIRAP (ou MAL)
- TICAM-2 (ou TRAM)
MeuD88 e TRIF definem duas vias de sinalização independentes, enquanto MAL e TICAM actuam como moléculas de ponte.
TLR Signaling Pathway
TLR Signaling
Todos os TLRs, excepto TLR3, podem sinalizar através de MyD88. Contudo, TLR2 e TLR4 requerem TIRAP para recrutar MyD88. Por sua vez, o MyD88 recruta IRAK1 e IRAK4 que se dissociam do MyD88 após a fosforilação. Em seguida, IRAK1 e IRAK4 interagem com TRAF6, que por sua vez ativa o caminho NFkB, AP1, e IRF5, estimulando a transcrição de citocinas inflamatórias.
Para completar esta tarefa, TRAF6 fosforilatos IRF5 diretamente, enquanto ativa AP1 através de kinases MAP. A liberação de NFkB de seu inibidor IKB requer o recrutamento de proteínas TAK1 e TAB do TRAF6 que atuam na cinase IKB (IKKa/IKKKB/NEMO).
TLR7, TLR8, e TLR9 induzem a sinalização IFN tipo I através do MyD88. Neste caso acredita-se que MyD88 ativa diretamente IRF1 e indiretamente IRF7 através da interação do TRAF6 com TRAF3.
Em vez de agir através de MyD88, TLR3 sinaliza através de TRIF. No entanto, o caminho acaba ativando os mesmos efetores: NFkB, AP1, IRF3, e IRF7.
TLR4 é único, pois usa tanto MyD88 como TRIF como moléculas de adaptador intracelular. Também requer a molécula de ponte TRAM para recrutar TRIF e TIRAP para recrutar MyD88.
Interessantemente, parece que TLR4 usa ambos os caminhos sequencialmente e não a partir do mesmo compartimento (5). Quando TLR4 liga LPS, TIRAP é recrutado e por sua vez recruta MyD88 sinalização a partir da membrana plasmática para ativar a transcrição de citocinas. O LPS também promove a internalização do TLR4 através da endocitose, um evento que desliga a sinalização MyD88. Neste ponto o TLR4 internalizado continua a sinalizar a partir do compartimento do endolysosome, mas agora age através de TRAM/TRIF e leva à transcrição de genes de interferon.
Para mais informações sobre receptores de reconhecimento de padrões, incluindo TLRs, visite a nossa página web do Receptor de Reconhecimento de Padrões e reveja a gama de anticorpos disponíveis.
- Lemaitre, B. et al. (1996) A spätzle/Toll/cactus do gene regulador dorsoventral controla a resposta antifúngica potente em adultos Drosophila.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: differential induction of antimicrobial peptide genes after infection by various classes of microorganisms.
Proc Natl Acad Scien U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) Um homólogo humano da proteína Drosophila Toll sinaliza ativação da imunidade adaptativa.
Natureza. 388:394-7 - Zarember, K.A. e Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
J. Imunol. 168:554-561 - Barton, G.M. e Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
Outra leitura
- Montero Vega, M.T. e De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. e De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. e Akira, S. (2008) Toll-Like receptores (TLRs) e seus ligandos.
Handb Expansão Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al. (2010) Papel crucial para o receptor humano Toll-like 4 no desenvolvimento da alergia de contacto ao níquel.
Nat Immunol. 2010 Ago 15.