Mefoxina

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacologia Clínica

Na sequência de uma dose intravenosa de 1 grama, as concentrações séricas foram de 110 mcg/mL aos 5 minutos, diminuindo para menos de 1 mcg/mL às 4 horas. A meia-vida após uma dose intravenosa é de 41 a 59 minutos. Aproximadamente 85% da cefoxitina é excretada inalterada pelos rins durante um período de 6 horas, resultando em altas concentrações urinárias. Probenecid retarda a excreção tubular e produz níveis séricos mais elevados e aumenta a duração das concentrações séricas mensuráveis.

Cefoxitina passa para fluidos pleurais e articulares e é detectável em concentrações antibacterianas na bílis.

Em um estudo publicado de pacientes geriátricos com idade entre 64 e 88 anos com função renal normal para sua idade (clearance de creatinina variando de 31,5 a 174,0 mL/min), a meia-vida para cefoxitina variou de 51 a 90 minutos, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas do que em adultos mais jovens. Estas alterações foram atribuídas à diminuição da função renal associada ao processo de envelhecimento.

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Cefoxitina é um agente bactericida que age por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A cefoxitina tem atividade na presença de algumas betalactamases, tanto penicilinases como cefalosporinases, de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.

Mecanismo de Resistência

Resistência à cefoxitina é principalmente através da hidrólise por betalactamase, alteração das proteínas de ligação à penicilina (PBPs), e diminuição da permeabilidade.

A cefoxitina demonstrou ser activa contra a maioria dos isolados das seguintes bactérias, tanto in vitro como em infecções clínicas, como descrito na secção INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO:

Bactérias gram-positivas

Staphylococcus aureus (apenas isolados sensíveis à meticilina)
Staphylococcus epidermidis (meticilina-apenas isolados sensíveis)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Bactérias gram-negativas

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Bactérias anaeróbias
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas o seu significado clínico é desconhecido. Pelo menos 90 por cento dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in vitro inferior ou igual ao ponto de quebra susceptível para a cefoxitina. No entanto, a eficácia da cefoxitina no tratamento de infecções clínicas devido a estes microrganismos não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados.

Bactérias gram-negativas

Corrodens de Eikenella (produtores de nãoβ-lactamase)

Bactérias anaeróbias

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Métodos de teste de susceptibilidade

Quando disponíveis, o laboratório de microbiologia clínica deve fornecer ao médico os resultados dos testes de susceptibilidade in vitro dos medicamentos antimicrobianos utilizados nos hospitais residentes, como relatórios periódicos que descrevem o perfil de susceptibilidade dos patógenos nosocomiais e dos patógenos adquiridos na comunidade. Esses relatórios devem auxiliar o médico na seleção de um medicamento antibacteriano para tratamento.

Técnicas de diluição

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas de antimicrobianos (MICs). Estas MICs fornecem estimativas da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As MICs devem ser determinadas usando um método de teste padronizado1,3. Os valores de MICs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 1.

Técnicas de Difusão

Métodos quantitativos que requerem medição dos diâmetros de zona também fornecem estimativas reprodutíveis da susceptibilidade das bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona fornece uma estimativa da suscetibilidade das bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona deve ser determinado usando um método de teste padronizado2,3. Este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 30 mcg de cefoxitina para testar a susceptibilidade dos microrganismos à cefoxitina. Os critérios interpretativos da difusão em disco são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. Teste de Susceptibilidade Critérios Interpretativos para Cefoxitina2,4

	Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/mL)5,6			Diâmetro de difusão do disco (mm)
Patógeno	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Não se aplica
Neisseria gonorrhoea	≤2	4	≥8	≥28	24 a 27	≤23
> bactérias anaeróbiasb	≤4	8	≥16	Não aplicável
Baseado num regime de dosagem de 2 g a cada 6 horas a A eficácia clínica da cefoxitina para tratar organismos que produzem resultados intermédios é desconhecida2. b Os valores derivados usando sangue Brucella ou ágar Wilkins Chalgren são considerados equivalentes. Os valores para ágar e microdiluição de caldo são considerados equivalentes4,

Um relatório de Susceptível indica que o antimicrobiano é susceptível de inibir o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir a concentração no local da infecção necessária para inibir o crescimento do patógeno. Um relatório de Intermediário indica que o resultado deve ser considerado equívoco, e se o microorganismo não for totalmente suscetível a drogas alternativas clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria implica uma possível aplicabilidade clínica em locais do corpo onde o medicamento é fisiologicamente concentrado ou em situações onde se pode utilizar uma dose elevada de medicamento. Esta categoria também fornece uma zona tampão que impede que pequenos fatores técnicos descontrolados causem grandes discrepâncias na interpretação. Um relatório de Resistente indica que o antimicrobiano não é susceptível de inibir o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente alcançáveis no local da infecção; outra terapia deve ser selecionada.

Controle de Qualidade

Procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de controles laboratoriais para monitorar e assegurar a precisão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e as técnicas do indivíduo que realiza o teste1,2,3,4. A cefoxitina em pó padrão deve fornecer a seguinte faixa de valores de MIC observada na Tabela 2. Para a técnica de difusão usando o disco de 30 mcg, os critérios da Tabela 7 devem ser alcançados.

Tabela 2. Faixas de Controle de Qualidade Aceitáveis para Cefoxitina/

C Strain	Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/mL)	Zona de DifusãoDisk Diâmetros (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 a 8	23 a 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 a 2	33 a 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 a 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 a 4		–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (método ágar)	4 a 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (método do caldo)	2 a 8	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (método ágar)	8 a 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (método do caldo)	8 a 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (método ágar)	4 a 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (método do caldo)	2 a 16	–

Estudos Clínicos

A prospectiva, ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido para determinar a eficácia da profilaxia de curto prazo com MEFOXIN em pacientes submetidas à cesárea que estavam em alto risco de endometrite subseqüente devido à ruptura de membranas. As pacientes foram randomizadas para receber três doses de placebo (n = 58), uma dose única de MEFOXINA (2 g) seguida de duas doses de placebo (n = 64), ou um regime de três doses de MEFOXINA (cada dose consiste de 2 g) (n = 60), administrada por via intravenosa, geralmente começando no momento do pinçamento do cordão umbilical, sendo a segunda e terceira doses administradas 4 e 8 horas de pós-operatório. A endometrite ocorreu em 16/58 (27,6%) pacientes que receberam placebo, 5/63 (7,9%) pacientes que receberam uma única dose de MEFOXINA, e 3/58 (5,2%) pacientes que receberam três doses de MEFOXINA. As diferenças entre os dois grupos tratados com MEFOXIN e placebo em relação à endometrite foram estatisticamente significativas (p < 0,01) a favor da MEFOXIN. As diferenças entre os regimes de uma e três doses de MEFOXINA não foram estatisticamente significativas.

Dois estudos duplo-cego e randomizados compararam a eficácia de uma única dose intravenosa de 2 gramas de MEFOXINA com uma única dose intravenosa de 2 gramas de cefotetan na prevenção de infecções relacionadas ao sítio cirúrgico (morbidade maior) e infecções não relacionadas ao sítio (morbidade menor) em pacientes após cesárea. No primeiro estudo, 82/98 (83,7%) pacientes tratadas com MEFOXIN e 71/95 (74,7%) pacientes tratadas com cefotetan não apresentaram morbidade maior ou menor. A diferença nos resultados deste estudo (IC 95%: -0,03, +0,21) não foi estatisticamente significativa. No segundo estudo, 65/75 (86,7%) pacientes tratados com MEFOXIN e 62/76 (81,6%) pacientes tratados com cefotetan não apresentaram morbidade maior ou menor. A diferença nos resultados deste estudo (IC 95%: -0,08, +0,18) não foi estatisticamente significativa.

Em ensaios clínicos de pacientes com infecções intra-abdominais devido a microorganismos do grupo Bacteroides fragilis, as taxas de erradicação de 1 a 2 semanas pós-tratamento para isolados estavam na faixa de 70% a 80%. As taxas de erradicação para espécies individuais estão listadas abaixo:

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Instituto de Normas Clínicas e Laboratoriais (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Padrões de Desempenho para Teste de Susceptibilidade Antimicrobiana; Vigésimo Sétimo Suplemento Informativo, documento CLSI M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EUA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH e Quintiliani R. Farmacocinética e farmacodinâmica de cefoxitina total e não-limitada e cefotetan em voluntários saudáveis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 Janeiro 2005 Relatório (e 284)