Intervenção Precoce na Desordem Bipolar

William J. Mayo (1861-1939) afirmou que “o objetivo da medicina é prevenir doenças e prolongar a vida; o ideal da medicina é eliminar a necessidade de um médico” (1). Assim, há quase um século os médicos tentam encontrar intervenções precoces que previnam o aparecimento de doenças, ou pelo menos mudem de rumo. Grandes passos foram dados em vários campos da medicina, como a cardiologia e a oncologia. Quando se trata de psiquiatria, embora haja terreno para o otimismo, ainda há um longo caminho a percorrer (2).

Dificuldades relativas à prevenção primária e intervenção em psiquiatria surgem principalmente da ausência de uma etiologia clara. Consequentemente, a psiquiatria tem se concentrado mais na prevenção terciária, ou seja, no uso de terapias que visam minimizar as conseqüências da doença clinicamente estabelecida, em vez de prevenir sua ocorrência (3). Entretanto, considerando a alta prevalência de doenças mentais, sua significativa contribuição para a carga global da doença entre os jovens, e seu considerável impacto na saúde pública, a implementação de intervenções precoces na psiquiatria deve ser considerada uma prioridade importante.

Para atingir este objetivo, e uma vez que a intervenção precoce se concentra nos fatores de risco conhecidos e nos sinais precoces da doença, há um interesse crescente em compreender o curso precoce das condições psiquiátricas. Para a doença bipolar, até recentemente a maioria das informações sobre as manifestações precoces vinha de estudos retrospectivos e transversais, que têm um alto risco de viés de recall e não permitem a avaliação da temporalidade. Ainda assim, as evidências atuais sugerem que a bipolaridade tem um caráter progressivo (4-6), apoiando, portanto, a existência de fases mais suaves da condição antes da apresentação clássica da doença. Esta natureza progressiva torna a doença bipolar um candidato ideal para estratégias de intervenção precoce, especialmente considerando que 50%-70% das pessoas com doença bipolar normalmente começam a manifestar sintomas de humor antes dos 21 anos de idade (7-12). Isto evidencia a necessidade de intervenções precoces para prevenir ou pelo menos retardar o início da doença sindromal completa durante a infância, o que é crucial para evitar impactos nas tarefas normais de desenvolvimento e deterioração psicossocial ou neurobiológica (13) e para prevenir complicações futuras, como o desenvolvimento de comorbidades psiquiátricas, mau funcionamento ou morte prematura por suicídio (14).

Notando que The American Journal of Psychiatry está comemorando seu 175º ano de publicação, vemos a intervenção precoce na doença bipolar como um dos tópicos de ponta em psiquiatria. Embora existam dados limitados com base neste conceito, decorrentes da área das psicoses, acreditamos que a investigação em curso e futura neste campo vai ter um impacto duradouro no campo à medida que os cuidados de saúde mental se voltam cada vez mais para a prevenção (15). De fato, há mais de 20 anos, The American Journal of Psychiatry publicou um dos primeiros artigos discutindo o papel dos pródromos e precursores na depressão grave (16); 10 anos mais tarde, a revista publicou o primeiro artigo propondo a intervenção precoce para prevenir o abuso de substâncias na desordem bipolar do primeiro episódio (17) e um ensaio histórico indicando que a psicose do primeiro episódio poderia ser tratada com doses mais baixas de antipsicóticos do que as utilizadas nas psicoses de múltiplos episódios (18). Assim, nesta revisão vamos nos concentrar nos resultados obtidos em estudos longitudinais avaliando variáveis consideradas como preditores de conversão para transtorno bipolar ou de curso de doença, realizados em descendentes com alto risco familiar para transtorno bipolar, coortes comunitárias e populações pediátricas com diagnóstico de transtorno bipolar. Finalmente, serão cobertos os dados disponíveis de intervenção psicológica e farmacológica nos estágios iniciais da doença bipolar, bem como o ponto de vista dos autores sobre as direções futuras da pesquisa sobre o tema.

Identificando Fatores de Risco e Sintomas Prodromatos como Preditores de Desordem Bipolar e Curso

A identificação de fatores de risco ou sintomas pródromos que definem um estágio de risco tem implicações importantes no tratamento, uma vez que os estágios iniciais são antecipados com maior probabilidade de resposta ao tratamento e, portanto, podem necessitar de intervenções menos complexas (19, 20). Além disso, os tratamentos psiquiátricos provavelmente têm um impacto mais benéfico quando aplicados em um estágio inicial da doença (21). Uma questão-chave é que o estado de risco na maioria das doenças, incluindo a bipolaridade, é pleomórfico e inespecífico e tem potencial para evoluir para diversos fenótipos formados ou nenhuma desordem.

Fator de risco ambiental

Apesar de a bipolaridade ter uma alta carga genética (22), ela é considerada uma doença multifatorial que é influenciada por fatores ambientais (23), alguns dos quais podem ser usados como alvos de estratégias de intervenção precoce, uma vez que podem ser potencialmente modificados (24). Os eventos da vida têm sido propostos como desencadeadores da futura desordem bipolar (25), mas os resultados são controversos. Enquanto alguns estudos (26, 27) encontraram uma associação positiva entre eventos de vida médios e risco de transtorno do humor, Wals e colegas (28) descobriram que eventos de vida estressantes não estavam relacionados ao início de episódios de humor após o ajuste para sintomas anteriores ansiosos ou depressivos. Considerando o impacto dos eventos da vida na trajetória da doença, o abuso sexual ao longo da vida parece estar relacionado a um curso pior do transtorno bipolar (29-32). A recente indignação pública contra o abuso sexual infantil institucional e as campanhas para abordar esta questão em muitos países são um exemplo de uma abordagem política que pode ter um impacto sobre um risco crítico (33). O uso de antidepressivos em jovens deprimidos também pode ser um fator de risco (34), pois os antidepressivos podem induzir sintomas (hipo)maníacos (35).

O mau uso de substâncias é uma condição prevalente nos distúrbios de humor que pioram o prognóstico da doença (36). Além disso, sua presença tem sido relacionada a um risco aumentado de distúrbio bipolar no acompanhamento de pacientes em busca de ajuda para depressão, ansiedade ou distúrbio do uso de substâncias (37). Embora alguns estudos tenham encontrado uma menor prevalência de transtorno de uso de substâncias em pacientes com um primeiro episódio de mania em comparação com pacientes com múltiplos episódios (38-40), este achado sugere que a prevenção primária de uma condição secundária, neste caso o abuso de substâncias em pacientes com transtorno bipolar, precisa ser considerada (40). O transtorno de uso de substâncias pode ser previsto por meio de experimentos com álcool ao longo da vida, transtorno desafiante e distúrbio de pânico ao longo da vida, histórico familiar de transtorno de uso de substâncias ou baixa coesão familiar (39); esses fatores de risco mostram um efeito composto. A presença de características mistas também parece aumentar o risco de desenvolvimento de transtorno de uso de substâncias (17). O tabagismo pode estar associado a um risco aumentado de distúrbios psiquiátricos desde depressão até esquizofrenia (41). É preocupante que mesmo o tabagismo materno possa aumentar o risco de descendência (42, 43).

Fator de Risco Biológico

A história familiar de transtorno bipolar é um dos fatores de risco mais sólidos para o transtorno bipolar (44) e é um limiar primário desde estratégias universais até estratégias de prevenção indicadas. Estudos longitudinais realizados em descendentes de bipolares constataram que a idade no início e o subtipo de transtorno do humor das probandas influenciam a hereditariedade e curso da bipolaridade (38, 45, 46). Por exemplo, esses estudos mostraram que os descendentes de progenitores de transtorno bipolar precoce estavam em risco aumentado de qualquer transtorno bipolar (45, 46) e que a não resposta do lítio nos pais estava relacionada a um funcionamento pré-mórbido mais pobre, um curso mais crônico e uma maior prevalência de transtornos psicóticos em seus descendentes (38).

Fatores de desenvolvimento neurológico estão sendo estudados como potenciais marcadores precoces de doença mental específica. Um estudo de coorte pré-natal revelou que o atraso no desenvolvimento da criança avaliado com o Teste de Triagem de Desenvolvimento de Denver, que mede habilidades motoras finas e brutas, linguagem e desenvolvimento pessoal-social, foi um preditor de mania posterior, mas não de depressão ou psicose (47). No mesmo estudo, a capacidade cognitiva pré-mórbida previu apenas psicose (47). Entretanto, há dados que indicam que as crianças com maior aproveitamento escolar podem estar em maior risco de distúrbio bipolar, enquanto aquelas com as notas mais fracas estavam em risco moderadamente aumentado (48) (Tabela 1).

Sintomas Prodromal

Resultados de estudos longitudinais indicam que os descendentes bipolares têm maior risco de desenvolver transtorno bipolar do que a população em geral (46, 49-51), mas estão igualmente em risco de desenvolver outras psicopatologias, tais como distúrbios depressivos graves, distúrbios de ansiedade, ou distúrbios psicóticos (28, 38, 44, 45, 52-54) (Tabela 2). Da mesma forma, adolescentes de estudos de coorte comunitários que desenvolveram transtorno bipolar também exibiram taxas significativamente altas de transtornos de ansiedade comorbida e transtornos de comportamento perturbador (55).

As há forte evidência de que o episódio índice (hipo)maníaco tanto em descendentes bipolares quanto em coortes comunitárias é freqüentemente precedido por outros sintomas afetivos ou não afetivos (38, 49, 52, 55), os estudos longitudinais têm tentado desarticular se alguma destas condições pode ser considerada como sintomas precoces da desordem bipolar e ajudar a prever o início da futura desordem bipolar. Por exemplo, na coorte da descendência bipolar holandesa, 88% dos descendentes que desenvolveram uma doença de espectro bipolar apresentaram inicialmente um episódio depressivo, com um tempo médio de conversão bipolar de 5,1 anos (52) (Tabela 2). Os problemas subjetivos do sono também podem estar relacionados ao desenvolvimento do distúrbio bipolar (56) (Tabela 2), mas são necessárias mais evidências antes que se possa tirar conclusões definitivas. O transtorno da ansiedade infantil tem sido descrito como um sintoma prodrómico dos principais transtornos do humor, mas parece estar mais relacionado com a depressão unipolar do que com o transtorno bipolar (44, 54). Os distúrbios de ansiedade, por sua vez, parecem ser previstos pelos traços temperamentais de timidez e emocionalidade (54) (Tabela 2). Em contraste, os sintomas do subthreshold (hipo)maníaco surgiram como um preditor chave do desenvolvimento da (hipo)mania na comunidade (37, 57, 58), dos grupos de alto risco (59) e da descendência bipolar (45, 49, 50, 60, 61) (Tabela 2), mesmo após o ajuste dos fatores de risco associados à psicopatologia, como a morbidade parental psiquiátrica (49, 58). Além disso, maior intensidade de sintomas hipomaníacos ou idade precoce no início está associada a maior risco de progressão para transtorno bipolar I ou II entre crianças e adolescentes, atendendo inicialmente a critérios operacionalizados para transtorno bipolar não especificados de outra forma (62, 63).

alguns estudos têm focado o valor preditivo de vários fatores dimensionais e não apenas em preditores categóricos (45, 50, 61). Dados provenientes da coorte de jovens descendentes de Pittsburg Bipolar Offspring (45) mostram que descendentes de pais com transtorno bipolar com sintomas significativos de ansiedade/depressão, capacidade afetiva e sintomas maníacos subsíndromos estavam em maior risco de desenvolver transtornos do espectro bipolar. Enquanto a capacidade afetiva e a ansiedade/depressão foram elevadas durante todo o acompanhamento naqueles que mais tarde desenvolveram transtorno bipolar, os sintomas maníacos aumentaram até o ponto de conversão. Os descendentes com todos os fatores de risco acima, e particularmente aqueles com pais com transtorno bipolar precoce, tinham 49% de risco de desenvolver transtorno bipolar. Da mesma forma, numa coorte amish de descendentes bipolares (50), os conversores para a doença bipolar mostraram uma maior prevalência de sensibilidade, hiperalerdade, ansiedade e queixas somáticas durante o período pré-escolar e mais flutuações de humor e energia, lacrimejamento, distúrbios do sono e medo durante os anos escolares. Entretanto, uma meta-análise relatando dados sobre sintomas pródromos em amostras pediátricas e adultas com distúrbio bipolar apontou que mesmo que existam alguns sintomas pródromos altamente relatados, o estágio pródromático tende a diferir entre os indivíduos (64).

Como o distúrbio bipolar geralmente se apresenta primeiro com um episódio depressivo (65), estudos longitudinais avaliaram a presença de sintomas pródromos de conversão de depressão unipolar para distúrbio bipolar (Figura 1). O principal achado replicado é a relação entre o diagnóstico de depressão psicótica e a mudança para (hipo)mania (66-69). Uma meta-análise recente identificou uma história familiar de transtorno bipolar, uma idade precoce no início da depressão e a presença de sintomas psicóticos como predição mais robusta de conversão de depressão para transtorno bipolar (70). Ao focar apenas em pacientes diagnosticados com depressão psicótica, verificou-se que a conversão para transtorno bipolar está principalmente relacionada à idade precoce no início (67, 68), comprometimento funcional (67), características mistas (69, 71) e sintomas hipomaníacos anteriores (72).

Em resumo, a desordem bipolar parental, especialmente a desordem bipolar precoce (por exemplo, <21 anos de idade), é o fator de risco único mais importante para o desenvolvimento da desordem bipolar. Além disso, se o jovem tem sintomas maníacos sub-sindromas, que é o fator pródromo mais consistente, e capacidade de humor contínuo ou irritabilidade, ansiedade e depressão, há maior probabilidade de que esse jovem desenvolva transtorno bipolar (Figura 2). Entretanto, o início e a gravidade desses sintomas são heterogêneos.

Previsão da Predição da Desordem Bipolar através de Ferramentas de Triagem

Os preditores acima são baseados em estudos que focalizam grupos como um todo, mas não informam sobre o risco individual de desenvolvimento do distúrbio bipolar. Além disso, os sintomas pródromos são heterogêneos, exigindo a avaliação de cada risco individual (64). Com base no conhecimento acumulado sobre os sintomas iniciais da doença bipolar, os investigadores esforçaram-se por conceber testes de rastreio fiáveis e critérios de rastreio que pudessem ajudar a prever a conversão para a doença bipolar. Entretanto, ainda faltam escalas clínicas confiáveis para avaliar os sintomas pródromos. Até à data, o valor preditivo de quatro escalas clínicas tem sido testado em estudos longitudinais: o Inventário Geral do Comportamento, uma medida de auto-relato útil para discriminar entre distúrbios de humor e de comportamento; a Escala Revisada de Comportamento Infantil – Distúrbio Bipolar Pediátrico, um perfil que consiste em agressão grave, desatenção e instabilidade de humor; a Escala de Personalidade Hipomaníaca; e a Escala Revisada de Hipomania – Distúrbio Bipolar (73-78). Pontuações mais altas na escala de depressão do Inventário Geral do Comportamento (74), pontuações mais altas na Escala de Personalidade Hipomaníaca (75, 76) e sintomas hipomaníacos de sublimiar positivos identificados pela Checklist-32 (77) foram relacionadas a um risco aumentado de distúrbio de humor futuro entre a descendência bipolar. Por sua vez, o Checklist-Bipolar do Comportamento da Criança parece útil para prever comorbidades e prejudicar a psicopatologia em vez de qualquer diagnóstico específico de DSM-IV (73, 78). Vale ressaltar que a maioria dos participantes sem o fenótipo Child Behavior Checklist-Bipolar não manifestou transtorno bipolar, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno de personalidade cluster B, ou comorbidade psiquiátrica múltipla na avaliação do acompanhamento de jovens adultos (valores preditivos negativos de 86% a 95%) (78). Também foi proposta uma versão abreviada do Inventário Geral do Comportamento, o Seven Up Seven Down, mas não foi possível prever um novo aparecimento de transtorno bipolar (79).

Não obstante, a combinação de auto-relatos e entrevistas clínicas semi-estruturadas pode ser uma abordagem mais precisa para a tomada de decisões clínicas do que o uso de uma única escala. Além disso, a avaliação dos sintomas maníacos subsíndromos requer profissionais treinados, já que os sintomas subsíndromos são difíceis de determinar ao avaliar crianças ou se há comorbidades presentes. Ao considerar medidas de auto-relato, muita discussão sobre o informante ideal ocorreu (i.e, pais, descendentes, ou ambos), mas os achados mostram consistentemente a maior validade para o relato dos pais, independentemente de o pai ter ou não um diagnóstico de transtorno de humor – uma das razões é que o grau de consciência dos próprios sintomas pode influenciar o auto-relato dos jovens (80).

Além destes testes de rastreio propostos, existe um conjunto de critérios de ultra-alto risco para a doença bipolar: os critérios bipolares de risco desenvolvidos por Bechdolf et al. (81). Eles compreendem critérios gerais, como estar na faixa etária de pico para o aparecimento da desordem, bem como dados clínicos e comportamentais de sublimiar e risco genético. Em uma amostra de jovens em busca de ajuda, os indivíduos que preenchiam os critérios bipolares de risco transitaram significativamente mais para o primeiro episódio (hipo)mania do que a triagem de grupo negativa para os critérios (81). Entretanto, importantes características potencialmente diferenciadoras, como a assinatura bipolar de Mitchell, incluindo características como a melancolia psicomotora retardada e a depressão atípica, não são exploradas em muitos índices de risco (82). O Inventário de Fase Inicial para Distúrbios Bipolares (83) e a Escala de Sintomas do Prodrome Bipolar, baseada nos critérios da Síndrome de Risco de Mania (84), são ferramentas de triagem promissoras, mas ainda precisam ser testadas prospectivamente.

Semelhante às calculadoras de risco existentes na medicina, o Pittsburgh Bipolar Offspring Study desenvolveu uma calculadora de risco para prever o risco de 5 anos de desenvolvimento de distúrbio bipolar em descendentes de pais com distúrbio bipolar (85). Incluindo medidas dimensionais de mania, depressão, ansiedade e capacidade de humor; funcionamento psicossocial; e idade dos pais com transtorno de humor, o modelo previu o início da transtorno bipolar com uma área abaixo da curva de 0,76. Se replicado, no futuro o calculador de risco será instrumental no desenvolvimento de tratamentos preventivos, bem como para estudos biológicos.

Previsão de Predição do Transtorno Bipolar através de Biomarcadores

Biológicos e biomarcadores comportamentais têm a promessa como ferramentas objetivas e úteis para identificar pacientes com maior risco de desenvolver transtorno bipolar (86). Embora biomarcadores e estadiamento ainda não tenham tido impacto nos sistemas classificatórios oficiais para distúrbios mentais, este é um objetivo declarado da série DSM (87).

Neuroimagem de Biomarcadores

Em uma amostra de 98 indivíduos jovens não afetados em alto risco familiar de transtorno bipolar e 58 sujeitos saudáveis de controle, a presença de ativação aumentada da ínsula durante uma tarefa envolvendo processamento executivo e de linguagem poderia diferenciar indivíduos em alto risco de transtorno bipolar que mais tarde desenvolvem depressão de sujeitos saudáveis de controle e daqueles em alto risco familiar que não desenvolveram um transtorno psiquiátrico (88). Mourão-Miranda et al. (89) mostraram que a combinação de técnicas de aprendizagem de máquinas e dados de RM funcionais coletados durante uma tarefa de etiquetagem emocional de gênero poderia não apenas discriminar adolescentes de controle de descendentes bipolares, mas também poderia ser útil para prever quais adolescentes em risco acabariam desenvolvendo distúrbios psiquiátricos. Em relação às diferenças entre descendentes de pais com esquizofrenia e descendentes de pais com distúrbio bipolar, Sugranyes et al. (90) descobriram, através de medidas neuroimagiológicas repetidas, que os descendentes de esquizofrenia apresentaram reduções transversais na superfície do lobo occipital em comparação com os descendentes bipolares e sujeitos de controle comunitário.

Biomarcadores periféricos

Positividade de anticorpos peroxidase antititireóide (91), níveis de cortisol salivar (92), e concentrações de metabólitos cerebrais medidas por espectroscopia de ressonância magnética de prótons (93) não conseguiram diferenciar descendentes de alto risco de descendentes de controle ou prever a conversão para desordem bipolar. Entretanto, achados preliminares do estudo holandês sobre a descendência bipolar indicam que os monócitos de uma grande proporção de pacientes bipolares e seus descendentes, particularmente aqueles que mais tarde desenvolvem um distúrbio de humor, expressam abertamente RNAs mensageiros de genes inflamatórios, de tráfico, de sobrevivência e de proteína quinase ativada por mitógenos, em comparação com indivíduos saudáveis do controle (94). Este estado neuroimune aberrante em descendentes bipolares foi considerado independente de distúrbios de humor ao longo da vida ou futuros; portanto, pode revelar uma vulnerabilidade para distúrbios de humor, ao invés de ser um preditor direto (95, 96). Em um estudo prospectivo da coorte de natalidade da população geral do Reino Unido, níveis mais altos do marcador inflamatório sistêmico IL-6 na infância foram associados a sintomas hipomaníacos na vida adulta jovem, mesmo após ajuste para variáveis sociodemográficas, problemas psicológicos e comportamentais passados, índice de massa corporal e depressão pós-natal materna (97).

No entanto, a maioria das alterações identificadas no sangue periférico em populações de ultra alto risco é compartilhada entre diferentes desordens psiquiátricas, predizendo potencialmente o início do distúrbio bipolar, depressão ou esquizofrenia, mas sozinhas não são capazes de prever com segurança a ocorrência de distúrbio bipolar sobre outro distúrbio. Um estudo propôs um painel de biomarcadores baseados em sangue para o diagnóstico da doença bipolar, empregando vários biomarcadores diferentes. Este painel, composto principalmente de biomarcadores relacionados à imunidade, foi capaz de discriminar entre a desordem bipolar diagnosticada recentemente (menos de 30 dias) e ambos recentemente diagnosticados esquizofrenia e sujeitos saudáveis de controle (60). Isso sugere que um único biomarcador sanguíneo provavelmente não será útil para determinar o diagnóstico, mas que um composto de vários biomarcadores, e provavelmente outras fontes de informação, será necessário para alcançar propriedades diagnósticas suficientes para a utilidade clínica.

Biomarcadores comportamentais

Um novo biomarcador emergente na forma de avaliação momentânea ecológica está surgindo da capacidade de rastrear dados comportamentais através de dispositivos móveis (98, 99). Assim, grandes dados, como geolocalização, atividade, uso da Internet, chamadas e pagamentos, podem ser analisados e fornecer algoritmos que podem ser usados através de técnicas de aprendizagem de máquina (100) como fontes para vigilância de risco e, portanto, intervenções personalizadas precoces (101).

Explorar Estratégias de Tratamento Precoce na Desordem Bipolar

O princípio subjacente ao diagnóstico precoce é implementar o tratamento precoce, a fim de prevenir ou retardar a progressão para estágios mais avançados da doença associados à maior incapacidade (102). No entanto, existem questões éticas críticas relativas a intervenções preventivas em indivíduos em risco. Os potenciais benefícios devem ser equilibrados com os riscos das intervenções pré-estabelecidas. As principais considerações incluem o conhecimento, autonomia e direito de escolha do indivíduo, idealmente em um ambiente de tratamento livre de estigma (103).

Intervenções psicoterapêuticas eficazes, geralmente melhor recebidas pelos pacientes e com um perfil de benefício-risco mais favorável, podem ser um primeiro passo atraente na intervenção precoce, embora sua eficácia nesses estágios iniciais precise ser determinada (83). A análise pós-hoc de muitas intervenções psicossociais para transtorno bipolar sugere maior eficácia se usada mais cedo no curso da doença (104). Programas de psicoeducação têm se mostrado eficazes na prevenção de recaídas em pacientes com transtorno bipolar estabelecido e podem ser mais úteis mais cedo no distúrbio (105, 106), mas não foram avaliados em populações de risco ou transtorno bipolar pediátrico. Assim, a psicoeducação de grupo pode ser particularmente indicada em pacientes com diagnóstico estabelecido de distúrbio bipolar, mas com um número limitado de recidivas (107). A terapia centrada na família, que combina sessões de psicoeducação e treinamento em comunicação e habilidades de resolução de problemas, é a única intervenção psicológica testada nessas populações. Os resultados desta terapia ainda são controversos, embora sugiram que ela está relacionada a uma estabilidade afetiva mais longa e sintomas mais leves durante o acompanhamento (108, 109) quando avaliada em jovens com alto risco familiar de transtorno bipolar e diagnóstico de transtorno bipolar não especificado de outra forma, transtorno depressivo importante, ou transtorno ciclotímico, ou em adolescentes com transtorno bipolar I ou II. Outras intervenções, como a psicoterapia psicoeducativa multifamiliar (110) ou a terapia do ritmo interpessoal e social (111), mostraram alguns resultados preliminares, mas promissores, na redução das taxas de conversão e da gravidade dos sintomas em adolescentes de alto risco com história familiar positiva de transtorno bipolar. As psicoterapias não estão livres de efeitos colaterais (112); em estágios iniciais, quando o diagnóstico não é estabelecido, deve ser evitada a ênfase no diagnóstico, sendo mais útil direcionar os sintomas identificados e estratégias úteis (113). Uma série de intervenções psicossociais online que estão cada vez mais disponíveis têm dados preliminares quanto à sua eficácia (114, 115).

A escolha de tratamentos farmacológicos preventivos em indivíduos de risco é particularmente complexa. Na fase de risco, podemos estar tratando uma população que pode não se converter em transtorno bipolar, e o tratamento de sintomas pródromos ou comorbidades pode envolver medicamentos com risco potencial de precipitar um episódio maníaco, como psicoestimulantes ou notadamente antidepressivos. Assim, embora alguns tratamentos farmacológicos, como o lítio, sejam conhecidos por serem mais eficazes quando iniciados no início da doença (116), a tolerância a longo e curto prazo de cada tratamento e o seu potencial para prevenir a doença bipolar têm de ser cuidadosamente ponderados em relação ao risco individual de desenvolvimento da doença bipolar. Alguns estudos-piloto avaliaram as propriedades protetoras do valproato de sódio e da quetiapina contra o início da mania, com resultados mistos (117-119). Além disso, o tratamento com estabilizadores de humor ou antipsicóticos tem efeitos adversos conhecidos a curto e longo prazo (120), pelo que o seu uso como tratamento de primeira linha em jovens em situação de risco pode não ser recomendável (121). Por exemplo, o valproato de sódio tem sido associado a anormalidades reprodutivas endócrinas e deve ser usado com cautela em mulheres em idade fértil (122, 123). Outro cenário é apresentado quando se trata de jovens com distúrbio bipolar não especificado de outra forma. Esses jovens têm tanto comprometimento psicossocial, como muitas comorbidades, e tanto risco de suicídio e abuso de substâncias como aqueles com transtorno bipolar I, e têm alto risco de se converterem em transtorno bipolar I ou II (62, 124). Assim, até que se disponha de mais pesquisas, recomenda-se tratá-los com os tratamentos psicológicos e farmacológicos existentes para jovens com transtorno bipolar, dependendo de fatores como o impacto dos sintomas no funcionamento e bem-estar do jovem e o risco individual de conversão para o transtorno bipolar I ou II.

Considerando a viabilidade do uso de suplementos nutricionais para a prevenção primária e a relação relatada entre deficiência de folato ou ácidos graxos ômega-3 e sintomas de humor, estes compostos foram propostos como um possível tratamento em amostras de risco (121, 125). No entanto, em um estudo controlado por placebo em um grupo paralelo duplo-cego, Sharpley et al. (125) não encontraram nenhum impacto da suplementação com ácido fólico na incidência de transtorno do humor em uma amostra jovem com maior risco familiar de transtorno do humor. A análise pós-hoc sugere que o ácido fólico pode ajudar a retardar o tempo para o aparecimento do transtorno de humor (125). Um estudo recente relatou que os ácidos graxos ômega-3 não conseguiram evitar a conversão do estado mental de risco para psicose umbral (126), mas os resultados são limitados pela baixa taxa de conversão no grupo placebo. Portanto, a eficácia dos ácidos graxos ômega-3 em populações de alto risco precisa de mais investigação (127). Estratégias anti-inflamatórias como a aspirina têm demonstrado potencial para reduzir o risco de depressão em estudos epidemiológicos. A aspirina está sendo explorada como uma potencial estratégia preventiva para a depressão em um ensaio clínico muito grande com mais de 19.000 pessoas (128). Portanto, o exame dos potenciais efeitos protetores dos suplementos farmacológicos nutricionais e toleráveis continua sendo uma linha promissora de pesquisa (121). Tratamentos potenciais para disfunção cognitiva (melhoradores cognitivos) podem surgir num futuro próximo e colocar novas questões éticas sobre quando e em quem usá-los (129).

Previsões de resposta ao tratamento, ainda não há resultados sólidos (130, 131), mas os resultados relatados sugerem uma série de regiões que merecem mais investigação, como a codificação gênica de uma subunidade do receptor de glutamato ionotrópico ligado, GluR2/GLURB (131). Um estudo recente do International Consortium on Lithium Genetics de 2.563 pacientes encontrou um único locus de quatro polimorfismos uninucleotídeos ligados no cromossomo 21 que preenchiam os critérios de significância do genoma para associação com a resposta do lítio (132). Além disso, em um estudo prospectivo independente de 73 pacientes tratados com monoterapia de lítio por um período de até 2 anos, portadores de alelos associados à resposta foi associado a uma taxa significativamente menor de recidivas (132). A farmacogenética das vias farmacodinâmicas, como as enzimas P450 e os polimorfismos de barreira hematoencefálica, está sendo explorada como um preditor de resposta antidepressiva (133), embora ainda não para estabilizadores do humor. Entretanto, a sensibilidade e as limitações de especificidade significam que esses achados genéticos ainda não são suficientemente robustos para guiar as decisões de tratamento.

Reorientações Sumárias e Futuras Direções

Os achados desta revisão apóiam a noção de um estado pródromo e um curso progressivo na desordem bipolar. Este curso dinâmico enquadra-se no modelo de estadiamento clínico proposto por vários autores (14, 134-137), que assume que as doenças progridem de um estágio de risco para um estágio tardio e resistente.

Um histórico familiar positivo de transtorno bipolar, particularmente se os pais têm transtorno bipolar precoce, é o fator de risco mais significativo para desenvolver um transtorno de espectro bipolar. Em relação aos sintomas pródromos, o resultado mais robusto é que os sintomas do subthreshold (hipo)maníaco são o preditor mais forte da conversão bipolar, tanto em estudos focados em descendentes de bipolares como em jovens da comunidade. Conseqüentemente, isso se traduz em uma necessidade de triagem de sintomas semelhantes aos da mania atenuada ao avaliar pacientes jovens em busca de ajuda para a capacidade de humor, ansiedade, depressão ou distúrbios comportamentais, especialmente entre a descendência bipolar (138). Além disso, achados preliminares indicam que descendentes bipolares com um estado inflamatório aberrante ou alterações no volume ou atividade da amígdala podem ser mais vulneráveis ao desenvolvimento de um transtorno de humor, sugerindo um papel potencial para essas alterações como supostos biomarcadores para a predição de doenças em indivíduos em risco genético (121, 139).

No entanto, mesmo que exista um promissor conjunto emergente de sintomas pródromos putativos, biomarcadores e fatores de risco ambiental, as possíveis associações aditivas ou sinérgicas entre todos esses fatores permanecem um mistério (121). Portanto, mais estudos são necessários para construir um quadro claro dos estados bipolares de alto risco que podem ajudar os clínicos a diferenciar indivíduos genuinamente em risco de pessoas com estados benignos e autolimitados (140, 141). Além disso, como os sintomas pródromos são altamente heterogêneos e particulares a cada indivíduo, é necessária uma avaliação individualizada do risco. Novas técnicas bioinformáticas, como as abordagens de aprendizagem de máquinas, apresentam um aliado valioso no campo da intervenção precoce para superar tais limitações (142, 143).

A intervenção precoce é um terreno ideal para novos ensaios clínicos randomizados que procuram a estratégia de tratamento mais eficaz para os estágios iniciais. Atualmente não há tratamentos específicos para jovens sintomáticos que não preenchem os critérios diagnósticos para a doença bipolar não especificados de outra forma, mas correm um risco muito alto de desenvolver a doença bipolar porque um ou ambos os pais são diagnosticados com a doença bipolar, particularmente com a doença bipolar precoce. Dado que estas crianças já apresentam psicopatologia sob a forma de sintomas de depressão, ansiedade, incapacidade de humor ou mania sub-sindromal, necessitam de tratamentos já existentes para combater estes sintomas – seja farmacoterapia ou terapias psicológicas, como terapias cognitivo-comportamentais, terapia centrada na família, programas de auto-ajuda ou primeiros socorros na saúde mental. O que ainda não sabemos é se estes tratamentos também irão prevenir o aparecimento da doença bipolar. Assim, a necessidade de realizar estudos para prevenir ou pelo menos retardar o aparecimento da bipolaridade deve ser considerada uma prioridade na psiquiatria, especialmente em países com maior prevalência de bipolaridade pediátrica (144). Além disso, como apontado por Lambert et al. (145), uma vez identificada a terapia mais eficaz, esforços adicionais devem ser feitos para garantir que as populações em risco tenham acesso a essas intervenções. A prestação de cuidados especializados em serviços clínicos de saúde mental para jovens pode ser preferível ao atendimento ambulatorial padrão, pois as evidências sugerem que o tratamento especializado é mais eficaz do ponto de vista clínico e mais econômico (146, 147). O aumento muito gradual da dosagem e o uso cauteloso da farmacoterapia, potencialmente aumentado pela farmacogenética caso surjam dados positivos, pode ajudar na escolha do tratamento quando o tratamento farmacológico se tornar necessário. Nos estágios iniciais, a prevenção de potenciais efeitos colaterais é fundamental, uma vez que uma experiência adversa inicial primula as crenças sobre a medicação e influencia poderosamente a adesão e o envolvimento futuros (148). No caso do distúrbio bipolar, há algumas indicações de que fatores críticos para o resultado da doença, como o comprometimento cognitivo, são fortemente influenciados pelo curso da doença e pela morbidade (149, 150). Assim, a implementação precoce de estratégias de prevenção, conforme o estágio da doença e o fenótipo clínico, pode já ajudar na prevenção do comprometimento funcional. Para fases muito precoces, promover e melhorar a reserva cognitiva pode ser um caminho a seguir (151-154).

As estratégias de intervenção precoce na doença bipolar enfrentam a falta de especificidade dos sintomas pródromos, uma vez que as evidências emergentes de estudos realizados em populações com risco ultra-alto de psicose indicam que pode haver uma síndrome de risco comum para diversas doenças psiquiátricas graves antes do desenvolvimento de sintomas completos mais característicos de qualquer doença em particular (141). Fernandes e Berk (142) fazem a hipótese de que isso também pode ser verdade para os biomarcadores, sendo que os biomarcadores úteis para o estadiamento são comuns em diferentes distúrbios psiquiátricos. De fato, muitos dos biomarcadores encontrados em populações de risco de distúrbio bipolar são preditivos para os principais distúrbios psiquiátricos em geral e são comuns em distúrbios médicos comumente comorbidos não transmissíveis, tais como diabetes e distúrbios cardiovasculares. Isto levanta a questão de se devem ser preferíveis intervenções mais gerais orientadas para melhorar as estratégias de gerenciamento de estresse ou reduzir o estado pró-inflamatório identificado em indivíduos em risco. No entanto, as descobertas relativas ao neurodesenvolvimento indicam que já podem existir diferenças potenciais subtis entre algumas doenças psiquiátricas nas fases mais precoces (155). Em qualquer caso, isto destaca a urgência de realizar estudos para testar se qualquer intervenção precoce ajudaria a reduzir a vulnerabilidade às doenças psiquiátricas em geral e não apenas à doença bipolar, uma vez que os descendentes bipolares correm um risco elevado de desenvolver uma vasta gama de doenças psiquiátricas. Como mencionado anteriormente, testar o potencial protetor de uma variedade de intervenções psicológicas, tais como terapias cognitivo-comportamentais, terapia focada na família, programas de auto-ajuda, ou primeiros socorros à saúde mental, ou compostos como ácidos graxos ômega-3, N-acetilcisteína, ou minociclina, pode ser uma linha de pesquisa viável. Modificações no estilo de vida como a cessação do tabagismo, encorajamento da atividade física e dieta saudável são indicadas em todo o espectro psiquiátrico e também nos distúrbios médicos comumente comorbidos (156).

Overtudo, esta revisão apóia a idéia da existência de um estado de risco no distúrbio bipolar, estabelecendo assim as bases para trazer a intervenção precoce à vida. No entanto, não podemos negar que são necessários mais esforços para avançar no difícil caminho da prevenção primária. Dado que os distúrbios psiquiátricos e as comorbidades comuns partilham os determinantes de risco e as vias biológicas operacionais comuns, é necessário um quadro comum para a prevenção e controlo das doenças. Uma abordagem multidisciplinar e multidirecional é essencial para a implementação em larga escala em cenários do mundo real (156). A necessidade de novos estudos prospectivos com um tamanho de amostra maior e critérios de recrutamento e ferramentas de avaliação padronizados é inquestionável. Esses estudos devem avaliar a validade dos fatores preditivos propostos para melhor determinar quais indivíduos estão em maior risco de conversão e, portanto, com maior probabilidade de se beneficiarem de intervenções precoces. Outros estudos sobre intervenções psicológicas e farmacológicas precoces, isoladamente ou em combinação, são igualmente justificados.

Em conclusão, considerando que o início da desordem bipolar geralmente ocorre durante a adolescência – um período de desenvolvimento pessoal, social e profissional que muitas vezes é truncado pelas doenças – é imperativo que se realizem intervenções precoces em psiquiatria. No momento em que o The American Journal of Psychiatry comemora seus 200 anos de publicação, estamos ansiosos para ver que a intervenção precoce em psiquiatria já foi integrada na prática clínica comum.