Introdução
Cobalamina (Vitamina B12) é uma vitamina solúvel em água, contendo cobalto, que desempenha um papel importante nos processos bioquímicos referidos como transferências únicas de carbono. Durante estas reacções, unidades funcionais como os grupos metilo (-CH3) são transferidas para ou entre compostos biologicamente importantes. A cobalamina é um co-fator para pelo menos três enzimas que realizam este tipo de reações, atuando como um portador transitório do grupo de carbono único. Uma reação típica catalisada por uma enzima dependente da cobalamina, a metionina sintetase, é ilustrada na figura 1. A bioquímica do carbono único é uma área de grande interesse na medicina humana, pois deficiências na atividade dessas enzimas podem estar associadas à hiperhomocysteinemia. Por sua vez, a hiperhomocysteinemia é um reconhecido fator de risco para doenças cardiovasculares. A deficiência de cobalamina também pode estar associada a neuropatias desmielinizantes, demência e anemia megaloblástica (anemia perniciosa) em humanos.
Em animais de companhia, a maioria da atenção à cobalamina tem sido direcionada para o seu uso como marcador diagnóstico de doença gastrointestinal. Evidências recentes de estudos no Laboratório Gastrointestinal também demonstraram que a suplementação de cobalamina é importante para se obter a melhor resposta à terapia para a doença gastrointestinal.
Deficiência de cobalamina na doença gastrointestinal
Em animais com absorção reduzida de cobalamina, independentemente da causa, é razoável esperar que ocorra um eventual esgotamento das reservas corporais de cobalamina e que ocorra deficiência de cobalamina. Como todas as células do organismo necessitam de cobalamina para o metabolismo do carbono único, foi levantada a hipótese de que a deficiência de cobalamina pode realmente contribuir para os sinais clínicos e manifestações de doença gastrointestinal em alguns pacientes. Estudos de cobalamina radiolabelada em gatos demonstraram que a meia-vida deste composto é significativamente reduzida em gatos com doença gastrointestinal.
Embora a concentração sérica de cobalamina seja utilizada no diagnóstico, as reações catalisadas pelas enzimas dependentes da cobalamina ocorrem nas mitocôndrias, dificultando a avaliação do estado de disponibilidade da cobalamina no paciente. A deficiência tecidual de cobalamina está associada a um aumento das concentrações urinárias e séricas de um ácido orgânico chamado ácido metilmalônico, que é um produto alternativo de uma via dependente de cobalamina dentro das mitocôndrias. Usando este composto como marcador de deficiência de cobalamina, temos sido capazes de demonstrar que gatos e cães com deficiência sérica muito baixa de cobalamina têm, de fato, uma deficiência significativa de cobalamina nos tecidos (Figura 2). Curiosamente, em gatos, não houve alteração nas concentrações séricas de homocisteína (veja Figura 1). A elevação na homocisteína é esperada com deficiência de cobalamina devido à redução da atividade da metionina sintase mesmo em face da deficiência extrema de cobalamina. Em cães, evidências preliminares sugerem que há um aumento na concentração sérica de homocisteína com redução da concentração sérica de cobalamina.
Cobalamina Terapia
Como descrito acima, há evidências convincentes de que a deficiência de cobalamina em nível tecidual está presente em alguns pacientes animais de companhia com doença gastrointestinal. A importância deste achado para o manejo clínico destes pacientes também está se tornando mais clara. Um estudo recente examinou o efeito da suplementação com cobalamina nos resultados do tratamento de pacientes felinos com deficiência grave de cobalamina e nas histórias que sugerem doença gastrointestinal crônica.5 Neste estudo, as concentrações séricas de ácido metilmalônico normalizadas após a suplementação com cobalamina parenteral, indicando que a deficiência de cobalamina foi a causa da deficiência de ácido metilmalônico elevado no soro. Houve um ganho de peso global nestes pacientes e uma diminuição na frequência de sinais clínicos, como vômitos e diarréia. Durante o curso do estudo, não houve alteração do regime terapêutico além da introdução do suplemento de cobalamina parenteral.
Cães com insuficiência pancreática exócrina apresentarão comumente concentrações séricas subnormais de cobalamina. A terapia com extratos de enzimas do pâncreas bovino não é suficiente para restaurar a absorção de cobalamina em cães com PAE, pois o fator intrínseco parece ser específico da espécie. A não absorção de cobalamina em cães com PAE pode ser devida às três causas potenciais de baixa concentração sérica de cobalamina. A secreção pancreática do fator intrínseco é reduzida ou ausente, disbiose secundária do intestino é comum, e a mucosa pode ser comprometida pela presença de números excessivos de bactérias e metabólitos tóxicos. Os cães com insuficiência pancreática exócrina devem ser considerados de alto risco para o desenvolvimento de deficiência de cobalamina. Como os sinais clínicos de deficiência de cobalamina incluem desperdício crônico ou falha no desenvolvimento, mal-estar e sinais gastrointestinais como diarréia, a concentração sérica de cobalamina deve ser medida em qualquer cão com má resposta à terapia de reposição enzimática para EPI.
<h3″>Dose e via
Cobalamina deve ser suplementada sempre que a concentração sérica de cobalamina estiver na faixa de baixa normalidade (ou seja, inferior a aproximadamente 400 ng/L) tanto em cães como em gatos. Mais comumente, a cianocobalamina é escolhida para suplementação, uma vez que é amplamente disponível e barata. Muito pouca informação baseada em evidências sobre a via e dosagem da suplementação com cianocobalamina em cães e gatos está disponível. Estudos recentes em humanos, cães e gatos sugerem que a suplementação oral é tão eficaz quanto a suplementação parenteral.
Apresentamos atualmente a suplementação oral ou parenteral de cobalamina e o protocolo e a dose recomendada para cada via é a seguinte.
Para suplementação oral de cobalamina:
Protocolo: administração diária por um total de 12 semanas e verificar novamente a concentração sérica de cobalamina uma semana após o término da suplementação.
Dose: 250 µg em gatos e 250 – 1000 µg em cães, dependendo do tamanho do paciente:
| Peso do cão (lb) | Baixo 20 lbs | 20-40 lbs | Acima de 40 lbs |
| Dose de Cobalamina | 250 µg | 500 µg | 1000 µg |
Para suplementação de cobalamina parenteral:
Protocolo: injecções semanais durante 6 semanas, depois uma dose um mês depois, e novo teste um mês após a última dose.
Para suplementação oral ou parenteral, se o processo da doença subjacente tiver sido resolvido e as reservas corporais de cobalamina tiverem sido reabastecidas, a concentração sérica de cobalamina deve ser supranormal no momento da reavaliação. Entretanto, se a concentração sérica de cobalamina estiver dentro da faixa normal, o tratamento deve ser continuado pelo menos mensalmente (para a suplementação parenteral) e o proprietário deve ser avisado de que os sinais clínicos podem se repetir no futuro. Finalmente, se a concentração sérica de cobalamina no momento da reavaliação for subnormal, é necessário um trabalho adicional para diagnosticar definitivamente o processo da doença subjacente e a suplementação com cobalamina deve ser continuada semanalmente ou quinzenalmente (para suplementação parenteral) ou diariamente (para suplementação oral).
Dose: Injeção de 250 µg de SC por injeção em gatos e, 250-1500 µg por injeção em cães, dependendo do tamanho do paciente:
Deve-se ressaltar que em casos raros a suplementação de cobalamina não aumenta a concentração sérica de cobalamina por razões que não são atualmente compreendidas. Nestes pacientes, outra formulação de cobalamina, como a hidroxocobalamina (apenas disponível como formulação injetável), pode ser eficaz.
Cobalamina também pode ter um efeito farmacológico como estimulante do apetite. Os pacientes felinos anorécticos com deficiência de cobalamina frequentemente começam a comer novamente quando estão sendo suplementados e o apetite diminui novamente quando a cobalamina não é mais administrada semanalmente, apesar de uma concentração sérica normal de cobalamina. Nestes pacientes a suplementação com cobalamina deve ser continuada em um horário de dosagem semanal ou quinzenal quando administrada por via parenteral e diária ou a cada dois dias quando administrada oralmente.
Finalmente, é importante notar que como a cobalamina é uma vitamina solúvel em água, o excesso de cobalamina é excretado através dos rins e a doença clínica devido à suplementação excessiva não deve ocorrer e nunca foi descrita em nenhuma espécie.
Recomendações
Agora recomendamos que todos os cães e gatos com história crônica de doença gastrointestinal devem ter a concentração sérica de cobalamina medida. Isto é particularmente importante em qualquer caso com uma resposta sub-óptima à terapia previamente instituída. Como a cobalamina é barata, solúvel em água e qualquer excesso é facilmente eliminado, a suplementação de cobalamina deve certamente ser considerada para qualquer animal com uma concentração sérica de cobalamina inferior à faixa de referência do laboratório.
Outras leituras
- Simpson KW, Fyfe J, Cornetta A, Sachs A, Strauss-Ayali D, Lamb SV, Reimers TJ (2001), Subnormal concentrações de cobalamina sérica (Vitamina B12) em gatos com doença gastrointestinal, Journal of Veterinary Internal Medicine 15: 26-32
- Vaden SL, Wood PA, Ledley FD, Cornwell PE, Miller RT, Page R (1992), Cobalamin deficiency associated with mehylmalonic acidemia in a cat, Journal of the American Veterinary Medical Association 200 No.81101-1103
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2001), Metabolismo de aminoácidos em gatos com deficiência grave de cobalamina. American Journal of Veterinary Research 62: 1852-1858
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2005), Early Biochemical and Clinical Responses to Cobalamin Supplementation in Cats with Signs of Gastrointestinal Disease and Severe Hypocobalaminemia. Journal of Veterinary Internal Medicine 19: 155-160
- Simpson KW, Morton DB, Batt RM (1989), Effect of exocrine pancreatic insufficiency on cobalamin absorption in dogs, American Journal of Veterinary Research 50: 1233-1236