Hipotiroidismo induzido por drogas

Num relance

A glândula tiróide produz dois hormônios relacionados, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), que desempenham um papel crítico na homeostase termogênica e metabólica. T3 e T4 são normalmente sintetizados e liberados em resposta a um sinal hipotalâmico combinado da hipófise mediado pelo hormônio estimulador da tiróide (TSH) da hipófise e o hormônio liberador da tirotropina do hipotálamo. Há um feedback negativo da concentração do hormônio tiroidiano, principalmente T3, para a produção de TSH, causando concentrações totais de T4, T3 total, T4 livre e T3 livre para se mover em oposição à concentração de TSH.

Hipotiroidismo é uma condição na qual a glândula tireóide é funcionalmente inadequada. As causas do hipotiroidismo incluem doenças auto-imunes, como a tireoidite de Hashimoto, tireoidite atrófica e tireoidite pós-parto; deficiência de iodo, a causa mais comum de hipotiroidismo em áreas subdesenvolvidas; defeitos congênitos; medicamentos ou tratamentos que podem resultar em hipotiroidismo; hipotiroidismo central em que a tiróide não é estimulada pela hipófise ou hipotálamo; e processos infiltrativos que danificam a tiróide, a hipófise ou o hipotálamo. Essas diferentes causas de hipotireoidismo estão muitas vezes inter-relacionadas. Normalmente a causa exata do hipotiroidismo não pode ser definitivamente determinada.

O hipotiroidismo induzido por drogas é uma glândula tireoide subativa causada por certos medicamentos. Os medicamentos que podem causar o hipotiroidismo podem ser drogas normalmente usadas para tratar o hipertiroidismo ou que estão relacionadas com a função tireoidiana e um grupo de drogas não relacionadas com a tireóide. Os medicamentos usados para tratar o hipertiroidismo ou que estão relacionados com a função tireoidiana que podem resultar em hipotiroidismo induzido por drogas são propiltiouracil, iodo radioativo, iodeto de potássio e methimazol. Iodetos, em geral, alteram a função tireoidiana. T3 total e T4 total são 3 e 4 tirosinas iodadas. Mesmo soluções contendo iodeto usadas para esterilização ou iodetos usados em corantes e meios de contraste podem causar hipotireoidismo. Iodeto também pode causar hipertireoidismo.

O grupo de drogas não usadas para tratar a disfunção da tiróide, que pode resultar em hipotireoidismo induzido por drogas inclui amiodarona, nitroprussiato, sulfonilureias, talidomida, interleucina, lítio, perclorato, e terapia com interferon-alfa.

O hipotiroidismo induzido por drogas apresenta os mesmos sinais e sintomas que os observados em outras condições de hipotiroidismo (ou seja fadiga, intolerância ao frio, aumento de peso, depressão e pele seca).

Que testes devo pedir para confirmar a minha Dx clínica? Além disso, quais testes de acompanhamento podem ser úteis?

TSH e T4 grátis são as ferramentas de diagnóstico laboratorial usuais no diagnóstico de hipotireoidismo. No hipotireoidismo devido ao hipotireoidismo induzido por drogas, o T4 livre será diminuído e o TSH será aumentado em um esforço para fornecer ao organismo hormônios adequados da tireóide. O T3 não é tão confiável no diagnóstico de hipotireoidismo. No entanto, medir TSH, T4 livre ou outros analitos não identificará a causa do hipotiroidismo como droga induzida.

Em um paciente com estado estável da tireóide, TSH é o teste mais sensível no diagnóstico de hipotiroidismo, uma vez que a relação entre TSH e T4 livre é log/linear. A variação intra-individual para T4 livre é bastante pequena, portanto qualquer pequena deficiência de T4 livre será sentida pela hipófise anterior em relação ao set point do indivíduo e causará uma resposta inversa e amplificada em TSH.

Em um paciente com estado de tiróide instável, T4 livre é o indicador mais confiável.

Há algum fator que possa afetar os resultados do laboratório? Em particular, seu paciente toma algum medicamento – medicamentos OTC ou ervas – que possa afetar os resultados laboratoriais?

Interferências podem obscurecer o diagnóstico de hipotiroidismo induzido por drogas ou complicar o monitoramento da eficácia da terapia de reposição da tireóide.

Teste da tiróide hoje em dia é realizado por imunoensaio no qual ligandos rotulados e não rotulados competem por um número limitado de locais de anticorpos, ou ensaios imunométricos nos quais um anticorpo é ligado a uma superfície sólida em vez de a um anticorpo. A reatividade cruzada de autoanticorpos ou anticorpos heterófilos pode afetar a precisão diagnóstica de testes baseados em ligação competitiva. O termo anticorpos heterofílicos é frequentemente aplicado vagamente a anticorpos relativamente fracos com múltiplos locais de actividade, conhecidos como auto-anticorpos, observados em desordens imunitárias; anticorpos amplamente reactivos induzidos por infecções ou exposição a terapia contendo anticorpos monoclonais de rato (HAMA); ou imunoglobulinas anti-animais humanas produzidas contra antigénios específicos bem definidos após exposição a agentes terapêuticos contendo antigénio animal ou por imunização por coincidência através da exposição a antigénios animais.

Estes últimos, os Anticorpos Animais Humanos (HAAA), são reactores fortes. O HAMA e o HAAA afectam os ensaios imunométricos mais do que simples imunoensaios competitivos. Nos ensaios imunométricos, o HAMA e o HAAA podem formar uma ponte entre os anticorpos de captura e de sinal. Autoanticorpos e interferências de anticorpos heterofílicos podem por vezes ser detectados através da simples utilização de um método de fabricante diferente, empregando um anticorpo ligeiramente diferente. Testes em que diluições são aceitáveis, como T4 total, T3 total ou TSH, mas não T4 livre ou T3 livre, podem ser verificados quanto à linearidade de resposta para ajudar a identificar a interferência de anticorpos heterofílicos.

Os hormônios mais circulantes da tireóide estão ligados à proteína. Apenas o hormônio que está livre é biologicamente ativo. Variações nas proteínas de ligação causarão variações nas concentrações de hormônios totais. Em geral, o soro TSH é menos afectado por problemas de ligação do que o T3 e o T4, e o T4 é ligado com mais força do que o T3. T3 e T4 circulam no corpo ligado à globulina de ligação à tiróide (TBG); transtiretina, formalmente conhecida como pré-albumina de ligação à tiroixina; e albumina sérica. As mudanças fisiológicas para uma maior ligação hormonal total diminuirão a hormona livre disponível. Teoricamente, T3 livre e T4 livre não são afetados analiticamente pela ligação. Na realidade, todos os métodos livres são dependentes de ligação em graus variados.

Fenitoína, carbamazepina, aspirina e furosimida competem com o hormônio tiroidiano por sítios de ligação de proteínas e, assim, aumentam agudamente o hormônio livre e reduzem o total de hormônios. Eventualmente, um equilíbrio normal é restabelecido onde os níveis livres normalizam à custa dos níveis totais.

Heparina estimula a lipoproteína lipase, libertando ácidos gordos livres, que inibem a ligação total da proteína T4 e elevam os ácidos gordos livres T4.

Ácidos gordos livres são conhecidos por afectarem alguns métodos.

Os estrogénios aumentam o TBG aumentando o total de hormonas da tiróide.

Que resultados laboratoriais são absolutamente confirmatórios?

Não existem testes confirmatórios para o hipotiroidismo induzido por drogas, uma vez que o hipotiroidismo induzido por drogas não pode ser diferenciado de outros hipotiroidismos, a não ser por implicação. Se uma droga conhecida por causar hipotireoidismo induzido por drogas estiver presente e/ou se o hipotireoidismo for corrigido com a remoção da droga implicada, então o hipotireoidismo é presumivelmente induzido por drogas.

Outra forma, foi sugerido que a melhor confirmação do hipotiroidismo, em geral, é uma avaliação da resposta à administração de um suplemento de tiroxina em pacientes com sintomas de hipotiroidismo.

Que testes devo solicitar para confirmar o meu Dx clínico? Além disso, que testes de seguimento podem ser úteis?

Patientes com anticorpos positivos de tiroperoxidase (TPOAbs) têm um risco aumentado de desenvolver hipotiroidismo induzido por drogas com vários dos medicamentos não relacionados com a tireotireóide. Os doentes com TPOAbs positivos correm um risco particular quando está presente uma tiroidite de Hashimoto pré-exisitante ou quando tomam amiodarona. A amiodarona é um iodo contendo antiarrítmico.

A Academia Nacional de Bioquímica Clínica tem directrizes específicas para os doentes que tomam amiodarona. Essas diretrizes recomendam:

se a TSH for anormal, um exame físico completo com TSH basal, TPOAb, T4 livre e T3 livre deve ser realizado antes do início da terapia com amiodarona
estado de amiodarona deve ser monitorado a cada 6 meses via TSH após o início da amiodarona.
TPOAb é um fator de risco para desenvolver hipotiroidismo induzido por drogas a qualquer momento durante a terapia com amiodarona

Amiodarone induced hyperthyroidism (AIH) também pode ocorrer.

Os sintomas de hipotiroidismo podem incluir unhas quebradiças quebradiças, embrutecimento e afinamento do cabelo, olhos inchados, fraqueza e constipação. Sintomas que se expressam mais tarde no curso da doença são rouquidão; distúrbios menstruais; mãos, rosto e pés inchados; espessamento da pele; afinamento das sobrancelhas; aumento dos níveis de colesterol; dores musculares e/ou articulares e rigidez; fala lenta; e diminuição da audição.

Há algum fator que possa afetar os resultados do laboratório? Em particular, o seu paciente toma algum medicamento – medicamentos OTC ou ervas – que possa afectar os resultados laboratoriais?

Uma combinação de T4 livre elevado e TSH elevado pode ser uma indicação de não conformidade terapêutica. A ingestão aguda de levothyroxina (L-T4) pouco antes de uma visita clínica irá aumentar o T4 livre, mas não normaliza o TSH por causa de um “efeito de atraso”. O T4 gratuito é o indicador de curto prazo, enquanto que o TSH é um indicador de longo prazo. Como o TSH é o indicador de longo prazo, ele não é influenciado pelo tempo de ingestão de L-T4.

Quando se testa o T4 livre, a dose diária de L-T4 deve ser retida até após a amostragem, pois o T4 livre é significativamente aumentado acima da linha de base por até 9 horas após a ingestão de L-T4. Idealmente, o L-T4 deve ser tomado antes de comer, à mesma hora todos os dias, e pelo menos 4 horas após a ingestão de outros medicamentos. Muitos medicamentos, e mesmo vitaminas e minerais, podem influenciar a absorção do L-T4. A L-T4 não deve ser tomada com suplementos de ferro. Os pacientes não devem mudar de marca para marca de L-T4, e as prescrições não devem ser escritas genericamente, pois isso permitirá a mudança de marca para marca. Embora as concentrações declaradas de L-T4 possam ser as mesmas, pequenas variações existem entre fabricantes farmacêuticos em termos de biodisponibilidade.

As recomendações de armazenamento de medicamentos devem ser escrupulosamente seguidas. A medicação deve ser armazenada longe da umidade, luz e aumento da temperatura. Ao encomendar medicamentos, é melhor evitar o verão para o transporte.

níveis de T4 grátis ou T4 grátis podem ser diagnosticamente enganosos durante os períodos de transição da função instável da tiróide. Muitas vezes, esses períodos de transição ocorrem na fase inicial do tratamento do hiper ou hipotiroidismo ou da mudança da dose de L-T4. Leva de 6 a 12 semanas para que a secreção TSH pituitária reequilibre para o novo estado do hormônio tiroidiano. Períodos semelhantes de estado instável da tiróide podem ocorrer após um episódio de tireoidite.

Níveis T4 livres ou T4 livres podem ser diagnosticados erroneamente em casos de anormalidades na função hipotalâmica ou hipofisária em que o feedback negativo usual não é visto e a TSH pode permanecer dentro da faixa normal.

Níveis T4 livres e TSH livres têm especificidade reduzida em pacientes hospitalizados com doença nãotireóide. A maioria dos pacientes hospitalizados tem baixo total sérico T3 e T3 livre. Essas anormalidades são observadas tanto em pacientes com doença nãotiróide aguda quanto crônica e acredita-se que sejam o mau funcionamento da inibição central do hormônio liberador hipotalâmico.

As diretrizes da National Academy of Clinical Biochemistry para testes de pacientes hospitalizados com doenças nãotiróides indicam:

As doenças agudas ou crônicas nãotiróides têm efeitos complexos nos testes de função tireoidiana. Sempre que possível, os testes diagnósticos devem ser adiados até que a doença esteja resolvida, exceto nos casos em que haja sugestão de presença de disfunção tireoidiana.
Os médicos devem estar cientes de que alguns testes de tireóide não são intrinsecamente interpretáveis em pacientes gravemente doentes ou pacientes que recebem múltiplos medicamentos.
TSH na ausência de dopamina ou terapia glucocorticoide é o teste mais confiável.
TESH no paciente internado deve ter uma sensibilidade funcional inferior a 0,02 mIU/L; caso contrário, pacientes doentes, hipertiróides com TSH profundamente baixa não podem ser diferenciados de pacientes com supressão transitória leve de TSH causada por doença nãotiróide.
Uma T4 anormal livre na presença de doença somática grave não é confiável. Em pacientes hospitalizados, o teste T4 anormal livre deve refletir ao T4 total. Se tanto o T4 livre quanto o T4 total forem anormais na mesma direção, pode existir uma condição tireoidiana. Anormalidades T4 livres e T4 totais discordantes são mais prováveis de resultar de doença, medicação ou um artefato de teste.
Anormalidades T4 totais devem ser consideradas em conjunto com a gravidade da doença do paciente. Um T4 baixo em pacientes não internados em terapia intensiva é suspeito de hipotireoidismo, uma vez que baixos níveis totais de T4 em doenças nãotireoidianas em pacientes hospitalizados são mais frequentemente vistos na sepse. Se um T4 total baixo não estiver associado a uma TSH elevada e o paciente não estiver profundamente doente, o hipotiroidismo secundário a uma deficiência hipofisária ou hipotalâmica deve ser considerado.
Reverso T3 formado pela perda de um grupo de iodo de T4 onde a posição dos átomos de iodo no anel aromático é invertida raramente é útil no ambiente hospitalar, pois paradoxalmente valores normais ou baixos podem resultar de função renal comprometida e baixas concentrações de proteína de ligação.

Durante a gravidez, os estrogênios aumentam o TBG para 2 ou 3 vezes os níveis de pré-gravidez. Esta ligação muda de tal forma que o total T3 e o total T4 são aproximadamente 1,5 vezes os níveis de não gravidez na 16ª semana de gestação.

TSH também é alterado durante a gravidez. A TSH é diminuída no primeiro trimestre devido à actividade estimulante da tiróide da gonadotropina coriónica humana (HCG). O declínio da TSH está associado a um modesto aumento da T4 livre do TBG aumentado. Em aproximadamente 2% das gestações, o aumento da T4 livre leva a uma condição conhecida como tireotoxicose transitória gestacional. Esta condição pode estar associada à hiperemese.

No segundo e terceiro trimestres, os níveis de hormônio livre diminuem 20-40% abaixo dos intervalos de referência.

Pacientes grávidas que recebem substituição de L-T4 podem precisar de uma dose aumentada para manter uma TSH normal e T4.

TSH livre tem uma meia-vida muito curta de 60 minutos e está sujeita à variação circadiana e diurna com pico noturno e atingindo um nadir entre 10h e 16h. O T4 tem uma meia-vida muito mais longa de 7 dias.

De notar que existe uma diminuição contínua na relação TSH/livre T4 desde o meio da gestação até à conclusão da puberdade. Na idade adulta, a TSH aumenta nos idosos. Faixas de referência relacionadas à idade, ou pelo menos faixas de referência ajustadas pela razão, devem ser usadas para estes analitos.

Para que uma alteração no valor tenha significado clínico, a diferença deve levar em consideração as variabilidades analíticas e biológicas. A magnitude da diferença nos valores dos testes de tireóide refletindo uma significância clínica ao monitorar a resposta de um paciente à terapia são:

T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)
free T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)
T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)
free T3 1.5 ( pmol/L (0.1 ng/dL)
TSH 0.75 mIU/L