Guerra de Powhatan, (1622-44), luta incessante entre a confederação indígena Powhatan e os primeiros colonos ingleses na seção de maré da Virgínia e do sul de Maryland. O conflito resultou na destruição do poder dos índios. Os colonos ingleses que se tinham estabelecido em Jamestown (1607) estavam no início fortemente motivados pela sua necessidade de milho nativo (milho) para manter a paz com os Powhatan, que habitavam mais de 100 aldeias vizinhas. A ênfase na cooperação foi reforçada pelos esforços do chefe Powhatan Powhatan e de sua filha Pocahontas.
Na época da morte de Powhatan (1618), os colonos haviam descoberto a cultura altamente lucrativa do tabaco e pressionavam cada vez mais o território indiano para que novas e ricas terras fossem cultivadas. Em resistência a essa incursão, o novo chefe da confederação, Opechancanough, irmão mais velho de Powhatan, em 1622 liderou seu povo em um ataque repentino contra colonos em toda a área, massacrando 347 de um total de cerca de 1.200. Seguiu-se uma guerra intermitente durante 14 anos; uma calma desconfortável foi abalada em 1644 com uma revolta indiana final na qual 500 brancos foram mortos. Determinada oposição britânica, auxiliada por índios cristianizados, quebrou o poder da confederação em guerra no mesmo ano, e a Opechancanough foi morta.