Alexander fez a sua estreia no Philadelphia durante a pré-época 1911 City Series, lançando cinco entradas de beisebol sem batidas e sem corridas contra o Athletics. Ele fez a sua estreia oficial na Liga Principal no dia 15 de abril. Ele se juntou ao Phillies naquele ano pelo apanhador Bill Killefer, que se tornou o companheiro de bateria favorito de Alexander, pegando 250 de seus jogos.
Em seu ano de estreante, Alexander liderou a liga com 28 vitórias (um recorde de estreante dos tempos modernos), 31 jogos completos, 367 entradas arremessadas e sete eliminações, enquanto terminou em segundo lugar nos strikeouts e quarto na ERA. De 1912 a 1921, Alexander liderou a liga na ERA quatro vezes (1915-16, 1919 e 1920), ganhou cinco vezes (1914-17, 1920), entradas seis vezes (1912, 1914-17, 1920), eliminações seis vezes (1912, 1914-1917, 1920), jogos completos cinco vezes (1914-1917, 1920) e eliminações cinco vezes (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Ele ganhou o arremesso da Liga Nacional Tripla Coroa em 1915, 1916 e 1920, e às vezes é creditado com um quarto em 1917. Em 1915, ele foi fundamental para levar os Phillies ao seu primeiro galhardete, lançando um recorde de cinco tiros de um só golpe e conquistando a sua única coroa tripla da Liga Principal. Pelo caminho, Alexander começou a ter problemas com o álcool, uma luta que o iria atormentar o resto da sua vida. Em 1915, ele ganhou seu primeiro jogo da World Series (o jogo de abertura dessa série), para os Phillies. Passariam 65 anos antes dos Phillies ganharem outro jogo do World Series.
Após a temporada de 1917, os Phillies trocaram Alexander e o apanhador Bill Killefer pelos Cubs pelo apanhador Pickles Dillhoefer, o lançador Mike Prendergast, e $60.000. O proprietário dos Phillies, William Baker, admitiu mais tarde: “Eu precisava do dinheiro”.
Alexander foi convocado, e um mês antes do embarque, ele se casou com Amy Marie Arrants em 31 de maio em uma cerimônia no tribunal em Manhattan, Kansas (o casal se divorciou em 1929, voltou a se casar em 1931, e se divorciou novamente em 1941).
Alexander passou a maior parte da temporada de 1918 na França como sargento da 342ª Artilharia de Campo. Enquanto servia na França, ele foi exposto ao gás mostarda alemão e uma concha explodiu perto dele, causando perda auditiva parcial e desencadeando o início da epilepsia. Após seu retorno da guerra, Alexander sofreu um choque de concha e foi atormentado por ataques epiléticos, o que só exacerbou seu problema com a bebida. Embora as pessoas muitas vezes interpretassem mal os seus problemas relacionados com as convulsões como embriaguez, Alexander bateu a garrafa com particular força como resultado das lesões físicas e emocionais infligidas pela guerra, que o atormentaram para o resto da sua vida.
Apesar de tudo isto, Alexander deu a Chicago vários anos de sucesso e ganhou outra tríplice coroa de arremesso em 1920. Cansados de sua crescente embriaguez e insubordinação, muitas vezes diretamente relacionada à sua epilepsia, os Leõezinhos o venderam aos Cardeais em meados da temporada 1926 pelo preço da renúncia. O treinador do Cubs, Joe McCarthy, supostamente disse que mesmo com Alexander, os Cubs haviam terminado na temporada anterior, “…e se terminaram em último lugar novamente, eu preferiria que fosse sem ele”
Os Cardinals ganharam o galhardete da Liga Nacional naquele ano e se encontraram com o New York Yankees na World Series, onde Alexander lançou vitórias completas nos Jogos 2 e 6. Segundo o companheiro de equipe Bob O’Farrell em The Glory of Their Times, após a vitória no jogo 6, Alexander ficou bêbado naquela noite e ainda estava sentindo os efeitos quando foi enviado para lançar no dia seguinte no Jogo 7. Alexander chegou ao jogo na sétima entrada, depois que o titular Jesse Haines desenvolveu uma bolha, com os Cardinals à frente por 3-2, as bases carregadas e dois fora. Enfrentando Tony Lazzeri, Alexander o atacante do Yankee bateu para fora e depois manteve os Yankees sem gols por mais duas entradas para preservar a vitória e dar a St. Louis o campeonato. A final do sétimo jogo foi feita quando Babe Ruth tentou roubar a segunda base.
Ele teve uma última temporada de 20 vitórias para os Cardinals em 1927, mas sua bebida continuou finalmente o fazendo entrar. Ele deixou a liga principal de beisebol após um breve retorno ao Phillies em 1930.
As 90 eliminações do Alexander são um recorde da Liga Nacional e suas 373 vitórias estão empatadas com Christy Mathewson para o primeiro lugar no livro de recordes da Liga Nacional. Ele também está empatado em terceiro em vitórias, décimo em entradas (5190), segundo em eliminações e oitavo em rebatidas permitidas (4868). Na época da vitória final de Alexander, em agosto de 1929, a mídia noticiou que ele havia quebrado o recorde de 372 vitórias na carreira de Mathewson. Na década de 1940, Mathewson foi descoberto que se classificou para uma vitória adicional (21 de maio de 1912) e seu total foi oficialmente elevado para 373 e empatado com Alexander. Alexander obteve um percentual de vitórias vitalícias de 0,642, comparado a 0,665 de Mathewson. Alexander tem o maior número de vitórias na carreira de qualquer arremessador que nunca jogou um no-hitter.
Alexander foi um bom arremessador de campo para sua era, cometendo apenas 25 erros em 1.633 chances totais para uma porcentagem de campo de 0,985 na carreira. Como rebatedor, ele acumulou 378 rebatidas em 1.810 rebatidas para uma média de rebatidas de 0,209 com 11 home runs, 163 corridas impulsionadas, 154 corridas e 77 bases em bolas em uma carreira de 20 anos.