Um anticorpo de células vermelhas que liga melhor o seu antígeno alvo a níveis abaixo da temperatura corporal (37 C) é geralmente referido como um “anticorpo frio” (isto, claro, contrasta com os anticorpos “quentes” que reagem melhor à temperatura corporal ou perto da mesma). Alguns preferem o termo anticorpos “temperatura ambiente”, já que nem todos eles reagem melhor no “frio” (4 C, por exemplo). A maioria dos anticorpos frios não são clinicamente significativos (ou seja, não causam reacções transfusionais hemolíticas ou doenças hemolíticas do feto/nascido). A maioria dos anticorpos frios é do tipo IgM, o que explica porque não causam HDFN (a IgM não atravessa a placenta). Anti-Lea, -Leb, -M, -N, e -P são anticorpos frios comuns. A MUITO grande exceção aos comentários acima sobre insignificância clínica é encontrada no sistema ABO. Os anticorpos ABO são reativos ao frio na medida em que reagem BEST abaixo da temperatura corporal, mas são obviamente muito significativos e capazes de causar danos aos glóbulos vermelhos adultos e fetais.
Um tipo comum e às vezes importante de anticorpo frio é um autoanticorpo frio.