Farxiga

EFEITOS Laterais

As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outros pontos da rotulagem:

• Esgotamento do volume
• Ketoacidose em doentes com Diabetes Mellitus
• Urosepsis e Pyelonephritis
• Hipoglicémia com uso concomitante com Insulina e Insulin Secretagogues
• Fascite necrosante do Perineum (Gangrena de Fournier)
• Infecções Genitais Míticas

Experiência de Ensaios Clínicos

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas directamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

FARXIGA foi avaliado em ensaios clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em pacientes com insuficiência cardíaca. O perfil geral de segurança do FARXIGA foi consistente em todas as indicações estudadas. Hipoglicémia grave e cetoacidose diabética (DKA) foram observadas apenas em pacientes com diabetes mellitus.

Testes clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Pool of 12 Placebo-Controlled Studies for FARXIGA 5 and 10 mg for Glycemic Control

Os dados na Tabela 1 são derivados de 12 estudos controlados por placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, variando de 12 a 24 semanas. Em 4 estudos o FARXIGA foi usado como monoterapia, e em 8 estudos o FARXIGA foi usado como suplemento à terapia antidiabética de fundo ou como terapia combinada com metformina .

Estes dados reflectem a exposição de 2338 pacientes ao FARXIGA com uma duração média de exposição de 21 semanas. Os pacientes receberam placebo (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145), ou FARXIGA 10 mg (N=1193) uma vez por dia. A idade média da população era de 55 anos e 2% tinham mais de 75 anos de idade. Cinquenta por cento (50%) da população eram homens; 81% eram brancos, 14% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. Na linha de base, a população tinha diabetes por uma média de 6 anos, tinha uma hemoglobina A1c (HbA1c) média de 8,3%, e 21% tinham complicações microvasculares estabelecidas do diabetes. A função renal basal estava normal ou moderadamente comprometida em 92% dos pacientes e moderadamente comprometida em 8% dos pacientes (média eGFR 86 mL/min/1,73 m2).

Tabela 2 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de FARXIGA. Essas reações adversas não estavam presentes na linha de base, ocorreram mais comumente no FARXIGA do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com FARXIGA 5 mg ou FARXIGA 10 mg.

Tabela 2: Reações adversas em estudos placebo-controlados de controle glicêmico relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com FARXIGA

Reação adversa	% dos pacientes
	Pool of 12 Placebo-Estudos controlados
	Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Infecções genitais femininas*	1.5	8.4	6.9
Nasofaringite	6.2	6.6	6.3
Tracto urinário infections†	3.7	5.7	4.3
Dores de costas	3.2	3.1	4.2
Increased urination‡	1.7	2.9	3.8
Infecções genitais masculinas de micotismo§	0.3	2.8	2.7
Nausea	2,4	2,8	2,5
Influenza	2.3	2,7	2,3
Dislipidemia	1,5	2,1	2.5
Constipação	1,5	2,2	1,9
Discomforto com urinação	0.7	1.6	2.1
Painar nas extremidades	1.4	2.0	1.7
* As infecções genitais micoticais incluem as seguintes reacções adversas, listadas por ordem de frequência relatadas para as mulheres: infecção vulvovaginal micotica, infecção vaginal, candidíase vulvovaginal, vulvovovaginite, infecção genital, candidíase genital, infecção genital fúngica, vulvite, infecção do tracto geniturinário, abcesso vulvar e vaginite bacteriana. (N para mulheres: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † As infecções do tracto urinário incluem as seguintes reacções adversas, listadas por ordem de frequência relatada: infecção do tracto urinário, cistite, Escherichia infecção do tracto urinário, infecção do tracto geniturinário, pielonefrite, trigonite, uretrite, infecção renal e prostatite. ‡ O aumento da micção inclui as seguintes reacções adversas, listadas por ordem de frequência relatada: pollakiuria, poliúria e aumento do débito urinário. § As infecções micoestésicas genitais incluem as seguintes reacções adversas, listadas por ordem de frequência relatada para os homens: balanite, infecção genital fúngica, balanite candida, candidíase genital, infecção genital masculina, infecção peniana, balanoposte, balanoposte infecciosa, infecção genital e póstite. (N para homens: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Pool of 13 Placebo-Controlled Studies for FARXIGA 10 mg for Glycemic Control

FARXIGA 10 mg também foi avaliado em um pool de estudos maior controle glicêmico placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Este pool combinou 13 estudos controlados por placebo, incluindo 3 estudos de monoterapia, 9 estudos de terapia antidiabética de fundo e uma combinação inicial com o estudo de metformina. Através destes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados uma vez por dia com FARXIGA 10 mg durante uma duração média de exposição de 22 semanas. A idade média da população era de 59 anos e 4% tinham mais de 75 anos de idade. Cinquenta e oito por cento (58%) da população eram homens; 84% eram brancos, 9% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. Na linha de base, a população tinha diabetes por uma média de 9 anos, tinha um HbA1c médio de 8,2%, e 30% tinham estabelecido doença microvascular. A função renal basal estava normal ou moderadamente comprometida em 88% dos pacientes e moderadamente comprometida em 11% dos pacientes (média eGFR 82 mL/min/1,73 m2).

Eliminação do volume

FARXIGA causa uma diurese osmótica, que pode levar a uma redução do volume intravascular. Reações adversas relacionadas à depleção volêmica (incluindo relatos de desidratação, hipovolemia, hipotensão ortostática ou hipotensão) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para as piscinas de 12 e 13 estudos, de curto prazo, controladas por placebo e para o estudo DECLARE são mostradas na Tabela 3 .

Tabela 3: Reações adversas relacionadas ao esgotamento do volume* em estudos clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com FARXIGA

Hipoglicemia

A frequência de hipoglicemia por estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é mostrada na Tabela 4. A hipoglicemia foi mais frequente quando FARXIGA foi adicionado à sulfonilureia ou insulina .

Tabela 4: Incidência de Hipoglicemia Grave* e Hipoglicemia com Glicose < 54 mg/dL† em Estudos Clínicos de Controle Glicêmico Controlado em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2

No estudo DECLARE, foram relatados eventos graves de hipoglicemia em 58 (0.7%) em 8574 pacientes tratados com FARXIGA e 83 (1,0%) em 8569 pacientes tratados com placebo.

Infecções Micóticas Genitais

Nos ensaios de controle glicêmico, as infecções micóticas genitais foram mais freqüentes com o tratamento com FARXIGA. Infecções Míticas Genitais foram relatadas em 0,9% dos pacientes com placebo, 5,7% com FARXIGA 5 mg, e 4,8% com FARXIGA 10 mg, na piscina controlada por placebo de 12 estudos. A interrupção do estudo devido a infecção genital ocorreu em 0% dos pacientes tratados com placebo e 0,2% dos pacientes tratados com FARXIGA 10 mg. As infecções foram mais frequentemente relatadas em mulheres do que em homens (ver Tabela 1). As infecções de micoplastia genital mais frequentemente relatadas foram infecções de micoplastia vulvovaginal nas fêmeas e balanite nos machos. Pacientes com história de infecções de micotites genitais tinham mais probabilidade de ter uma infecção de micotites genitais durante o estudo do que aqueles sem história prévia (10,0%, 23,1% e 25,0% versus 0,8%, 5,9% e 5,0% em placebo, FARXIGA 5 mg e FARXIGA 10 mg, respectivamente). No estudo DECLARE, foram relatadas infecções mióticas genitais graves em <0,1% dos pacientes tratados com FARXIGA e <0,1% dos pacientes tratados com placebo. Infecções micotrópicas genitais que causaram descontinuação do medicamento em estudo foram relatadas em 0,9% dos pacientes tratados com FARXIGA e <0,1% dos pacientes tratados com placebo.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade (por exemplo, angioedema, urticária, hipersensibilidade) foram relatadas com tratamento com FARXIGA. Em estudos de controle glicêmico, reações anafiláticas graves e reações adversas cutâneas graves e angioedema foram relatadas em 0,2% dos pacientes tratados com comparador e 0,3% dos pacientes tratados com FARXIGA. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, descontinuar o uso de FARXIGA; tratar por padrão de tratamento e monitorar até a resolução dos sinais e sintomas.

Ketoacidose em Pacientes com Diabetes Mellitus

No estudo DECLARE, eventos de cetoacidose diabética (DKA) foram relatados em 27 dos 8574 pacientes do grupo tratado com FARXIGA e 12 dos 8569

pacientes do grupo placebo. Os eventos foram distribuídos uniformemente durante o período de estudo.

Testes Laboratoriais

Aumentos na Creatinina Sérica e Diminuições na taxa de filtração glomerular (eGFR)

Iniciação dos inibidores de SGLT2, incluindo FARXIGA causa um pequeno aumento na creatinina sérica e diminuição na taxa de filtração glomerular (eGFR). Em pacientes com função renal normal ou moderadamente alterada na linha de base, essas alterações na creatinina sérica e na taxa de filtração glomerular (TFGE) geralmente ocorrem dentro de semanas após o início da terapia e depois se estabilizam. Os aumentos que não se enquadram neste padrão devem levar a uma avaliação mais aprofundada para excluir a possibilidade de lesão renal aguda. O efeito agudo sobre a taxa de filtração glomerular aguda inverte-se após a interrupção do tratamento, sugerindo que alterações hemodinâmicas agudas podem desempenhar um papel nas alterações da função renal observadas com FARXIGA.

Increase in Hematocrit

No pool de 13 estudos placebo-controlados de controle glicêmico, foram observados aumentos a partir da linha de base nos valores médios de hematócrito em pacientes tratados com FARXIGA a partir da Semana 1 e continuando até a Semana 16, quando a diferença média máxima a partir da linha de base foi observada. Na semana 24, as alterações médias em relação à linha de base em hematócrito foram de -0,33% no grupo placebo e 2,30% no grupo FARXIGA 10 mg. Na semana 24, valores de hematócrito >55% foram relatados em 0,4% dos pacientes tratados com placebo e 1,3% dos pacientes tratados com FARXIGA 10 mg.

Increase no colesterol lipoproteico de baixa densidade

No pool de 13 estudos controlados por placebo de controle glicêmico, foram relatadas alterações em relação à linha de base nos valores médios de lipídios em pacientes tratados com FARXIGA em comparação com pacientes tratados com placebo. As mudanças percentuais médias em relação à linha de base na semana 24 foram de 0,0% versus 2,5% para o colesterol total, e -1,0% versus 2,9% para o colesterol LDL nos grupos placebo e FARXIGA 10 mg, respectivamente. No estudo DECLARE, as alterações médias em relação à linha de base após 4 anos foram de 0,4 mg/dL versus -4,1 mg/dL para o colesterol total, e -2,5 mg/dL versus -4,4 mg/dL para o colesterol LDL, nos grupos tratados com FARXIGA e placebo, respectivamente.

Diminuição do Bicarbonato Sérico

Em um estudo de terapia concomitante de FARXIGA 10 mg com liberação prolongada de exenatideo (sobre um fundo de metformina), quatro pacientes (1.7%) em terapia concomitante tiveram um valor sérico de bicarbonato menor ou igual a 13 mEq/L comparado a um cada (0,4%) nos grupos de FARXIGA e exenatide liberação prolongada.

Estudo de insuficiência cardíaca DAPA-HF

Não foram identificadas novas reações adversas no estudo de insuficiência cardíaca DAPA-HF.

Postmarketing Experience

Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-provação de FARXIGA em pacientes com diabetes mellitus. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com confiabilidade sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

• Ketoacidose
• Lesão renal aguda
• Urosepsis e Pyelonephritis
• Necrotizing Fasciitis of o Perineum (Gangrena de Fournier)
• Rash

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