Falhas de Biotina em altas doses no ensaio de EM

Biotina de alta dose de grau farmacêutico (MD1003) não melhorou significativamente a incapacidade ou velocidade de marcha em pacientes com esclerose múltipla progressiva (EM), o ensaio SPI2 fase III mostrou.

Sobre 12% dos pacientes tratados com biotina, em comparação com 9% dos pacientes que receberam placebo apresentaram o resultado primário do estudo de melhora na Escala de Estado de Deficiência Expandida (EDSS) ou no teste de Caminhada Temporizada de 25-Pés (T25-FW) (OR 1.35, 95% CI 0,81-2,26), relatou Bruce Cree, MD, da Universidade da Califórnia São Francisco, e co-autores.

Todos os parâmetros predefinidos no estudo foram negativos, incluindo os níveis séricos de neurofilamento luminoso.

“Este estudo descobriu que a MD1003 não melhorou a deficiência de esclerose múltipla”, Cree e colegas escreveram em Lancet Neurology. “Altas concentrações séricas de biotina podem alterar falsamente os testes laboratoriais que, se mal interpretados, podem resultar em danos iatrogênicos”.

“Portanto, devido a esta preocupação com a segurança e a ausência de eficácia significativa, a MD1003 não pode ser recomendada para o tratamento da esclerose múltipla progressiva”, acrescentaram.

Os resultados frustraram as esperanças criadas pelo estudo anterior da EM-SPI, que descobriu que a vitamina B solúvel em água melhorou os resultados da deficiência em 12 meses em pacientes com EM progressiva.

Mas a MS-SPI tem sido criticada por suas limitações metodológicas e pode ter produzido resultados tendenciosos, observaram Jeremias Motte, MD, e Ralf Gold, MD, ambos da Ruhr-University Bochum na Alemanha, em um editorial anexo.

“Especificamente, o curto seguimento da fase controlada por placebo e o efeito placebo muito pequeno na EM-SPI (nenhum dos pacientes tratados com placebo atingiu o desfecho primário) favoreceram diferenças significativas entre pacientes tratados com biotina e pacientes tratados com placebo”, apontaram.

Biotina tem sido discutida como uma possível maneira de tratar a EM progressiva, visando a remineelinização, disseram Motte e Gold. “A biotina, como um cofactor para quatro carboxilases essenciais, pode apoiar a reparação da mielina, melhorando a síntese de ácidos gordos e proteger contra a degeneração axonal causada pela hipoxia, aumentando a produção de energia nos neurónios”, escreveram eles.

O estudo SPI2 duplo-cego atribuiu aleatoriamente 642 participantes com esclerose múltipla progressiva primária ou secundária a placebo ou biotina de alta dose (100 mg três vezes ao dia; 10.000 vezes maior que o nível recomendado para a ingestão adequada de biotina de 30 mcg/dia) de fevereiro de 2017 a junho de 2018.

Na linha de base, a idade média era de cerca de 53 anos, e 54% dos participantes eram mulheres. Quase dois terços (65%) foram diagnosticados com EM progressiva secundária. O tempo médio desde o diagnóstico inicial foi de cerca de 13 anos, e 58% necessitavam de um auxiliar de marcha (pontuação EDSS 6,0 ou 6,5). Terapias modificadoras da doença concomitante foram permitidas no estudo; 46% dos participantes estavam usando-as na randomização.

O desfecho primário foi um composto da proporção de participantes com melhora confirmada no EDSS ou T25-FW no 12º mês, confirmada no 15º mês, em comparação com a linha de base. Os critérios para melhora do EDSS foram cumpridos em 7% no grupo biotina e 6% no grupo placebo (OR 1,07, IC 95% 0,57-2,02). Os critérios para melhora de T25-FW foram alcançados em 7% no grupo biotina e 3% no grupo placebo (OR 2,02, IC 95% 0,98-4,39).

No mês 15, os escores de impressão clínica global entre os grupos biotina e placebo não diferiram. Análises exploratórias do neurofilamento leve sérico, marcadores de RM de integridade axonal e contagens diárias de passos não encontraram diferenças entre os grupos de tratamento.

Sobre um em cada quatro pacientes (26%) em ambos os grupos teve pelo menos um evento adverso grave de tratamento-emergência. Distúrbios do sistema nervoso, mais comumente recidivas de EM, foram relatados com maior freqüência. Apesar das estratégias de mitigação, altas doses de biotina levaram a resultados laboratoriais imprecisos para testes usando anticorpos biotinylated.

As limitações do desenho do estudo incluíram uma duração relativamente curta para avaliação do desfecho primário e o uso de terapias modificadoras da doença, o que pode ter resultados confusos.

Todos os desenvolvimentos do MD1003 pararam, de acordo com a MedDay Pharmaceuticals, que patrocinou o estudo. “Exceto o conhecido risco de interferência nos resultados laboratoriais, que pode levar a um diagnóstico errado ou tratamento errôneo, não surgiram novos sinais de segurança a partir dos ensaios clínicos”, disse a empresa.