Fadiga Crônica Possivelmente Relacionada ao Vírus Epstein-Barr — Nevada

De novembro de 1984 a agosto de 1985, aproximadamente 90 pacientes avaliados por fadiga persistente foram diagnosticados como tendo a doença crônica do vírus Epstein-Barr (CEBV) por uma clínica médica comunitária de dois médicos, perto do Lago Tahoe, Nevada. Os diagnósticos foram feitos pela detecção de anticorpos para os componentes difusos (EA-D) ou terrestritos (EA-R) do antígeno precoce do EBV, como sugerido por dois estudos recentes (1,2).

Por causa da controvérsia sobre a existência da doença do VCE, foram realizados estudos bioserológicos para avaliar se uma síndrome de fadiga crônica poderia estar estatisticamente associada a um padrão específico de títulos de anticorpos contra o VCE. Quinze “casos” de pacientes, considerados como os mais prováveis de terem CEBV, foram identificados através de entrevistas134 dos 139 pacientes testados para sorologia para EBV na prática da medicina interna, entre 1 de janeiro e 20 de agosto de 1985. Por definição, esses pacientes tinhamfatiga persistente ou recorrente inexplicável por pelo menos 2 meses, o que os obrigou a interromper as atividades diárias habituais por pelo menos 2 semanas. Outros sintomas menos universais incluíam febre baixa intermitente, dor de garganta, mialgias, artralgia e dores de cabeça. Todos os 15 pacientes eram brancos; 13 eram mulheres. A mediana da idade foi de 40 anos (variação de 13-52 anos).

No primeiro estudo sorológico, os 15 pacientes foram comparados com118 dos 119 pacientes que tiveram testes sorológicos para EBV (os resultados dos testes sorológicos de um paciente não estavam disponíveis). Todos os 118 destes pacientes eram brancos; 79 (66,9%) eram do sexo feminino. A mediana da idade foi de 36 anos (variação de 10-71 anos). Os pacientes do caso tinham maior probabilidade de apresentar títulos recíprocos de EA-D de 160 ou mais (45,5%, comparado com 11,6%; p = 0,014) e antígeno capsid viral EBV IgG (VCA-IgG) 160 orgreater (80,0%, comparado com 51,7%; p = 0,033) no primeiro soro testado. Nenhuma evidência de infecção aguda pelo EBV, manifestada por títulos de IgM positivos ao VCA, foi detectada nos casos ou no outro testado.

Informações detalhadas sobre os achados físicos foram obtidas para todos os 15 pacientes do caso e de 11 de 18 outros pacientes cuja duração e gravidade da doença preencheram os critérios do caso clínico, mas que, na revisão de seus prontuários médicos, tinham outras etiologias possíveis. A palpablesplenomegalia foi observada em algum momento durante as doenças de 13 dos 15 pacientes e dois dos outros 11 pacientes (p = 0,0002).

No segundo estudo sorológico, foram coletadas amostras de sangue para serologia EBV, em outubro de 1985, dos 15 casos de pacientes e a partir dos 30 controles de idade, sexo e raça. Os controles consistem de pacientes e funcionários de consultório que não tinham queixas de fadiga e não tinham sido previamente submetidos a testes sorológicos para EBV. Os soros foram testados simultaneamente pelo laboratório comercial de referência utilizado pelos dois médicos, pelo laboratório de EBV do CDC e por um laboratório da Universidade de Georgetown, em Washington, D.C. Os pacientes com casos tenderam a ter títulos mais elevados de VCA-IgG e de anti-EA do que os controles, mas os resultados dos testes específicos e os testes em que as diferenças foram significativas variaram consideravelmente entre os laboratórios.

Títulos de anticorpos IgG ao vírus do herpes simplex (HSV) tipos 1 e 2 e citomegalovírus (CMV) também foram medidos. Os pacientes tiveram títulos de CMV significativamente mais altos do que os controles, tanto por meio de aglutinação indireta (média geométrica recíproca do título (GMT) 292, comparado com 31, p = 0,046) quanto por imunoensaio enzimático (GMT 276, comparado com 74; p = 0,04). Os pacientes com casos também tenderam a ter títulos mais altos paraHSV-1 (GMT 154, em comparação com 82) e para HSV-2 (GMT 140, em comparação com 34).

Para ajudar a avaliar a reprodutibilidade dos resultados serológicos do EBV em um único laboratório, 19 soros, obtidos anteriormente de 12 dos pacientes do caso e posteriormente congelados, foram re-testados no mesmo laboratório. Variações quatro vezes ou maiores entre os títulos iniciais e repetidos foram detectadas em 17,6% das amostras testadas para anti-EA-D, 26,3% para VCA-IgG e 33,3% para anti-EA-R. Todos os soros com alterações quatro vezes ou maiores em anti-EA-D ou VCA-IgG hada diminuíram no título com a repetição dos testes, e todos aqueles com alterações em anti-EA-R tiveram títulos aumentados.Reportado por D Peterson, MD, P Cheney, MD, Incline Village, M Ford,MPH, B Hunt, Washoe County District Health Dept, G Reynolds, ActingState Epidemiologist, Nevada Div of Health; Viral Exanthems andHerpesvirus Br, Epidemiology Office, Div of Viral Diseases, Center forInfectious Diseases, CDC.

Nota Editorial

Nota Editorial: Em janeiro de 1985, duas publicações relataram a associação de uma doença crônica, semelhante à mononucleose, com evidência de atividade do vírus Epstein-Barr ativo persistente entre adultos jovens, previamente saudáveis (1,2). Estes doentes não tinham outras causas discerníveis para as suas doenças, e muitos demonstraram um padrão aparentemente invulgar de anticorpos anti-EBV quando comparados com os controlos. Entretanto, várias questões foram levantadas sobre esses estudos, incluindo se o CEBV realmente existe (3-5).

Na investigação do Nevada, os 15 doentes com casos eram mais propensos a ter marcadores serológicos EBV anormais do que os outros doentes, e, inadvertidamente devido ao aumento da fadiga, eram mais propensos a ter plenomegalia palpável. Estes achados sugerem que, como um grupo, estes pacientes têm uma anormalidade, ou anormalidades, associadas de alguma forma com altos títulos de anticorpos para EBV e CMV.

O estudo destaca vários problemas associados ao diagnóstico do VCE. Primeiro, a síndrome clínica é composta por uma grande variedade de sintomas inespecíficos e é inadequada para o diagnóstico de CEBV sem um teste laboratorial de confirmação.

Segundo, títulos sorológicos “elevados” anti-EBV não provam que a doença acrônica em um indivíduo é devida ao EBV. Existe uma grande sobreposição nos títulos de anticorpos de doentes com casos e na população em geral, indicando que os títulos “normais” podem variar substancialmente. Num estudo recentemente publicado, várias pessoas assintomáticas seguiram durante até 8 anos após a recuperação de títulos anti-EA infecciosos agudos mononuclearesismáticos bem dentro da gama considerada para indicar oCEBV (6).

Terceiro, a reprodutibilidade dos testes serológicos para EBV é pobre, tanto dentro como entre laboratórios. A técnica de imunofluorescência direta atualmente disponível para testes sorológicos para EBVnecesce uma medida subjetiva da fluorescência produzida e está sujeita à variabilidade entre lotes de células e entre técnicos individuais. A comparabilidade dos títulos só pode ser confirmada através de testes de espécimes em paralelo.

Os dados actualmente disponíveis não provam nem refutam a hipótese de que a actividade do EBV seja responsável por doença crónica, mas é evidente que o diagnóstico do CEBV utilizando os critérios clínicos e laboratoriais actuais num paciente individual não é fiável. Para definir esta síndrome são necessários mais exames da função imunológica nestes pacientes, bem como estudos de outras etiologias possíveis, e fornecer um quadro para estudos epidemiológicos e terapêuticos.

Os pacientes aqui relatados são apenas uma parte dos casos relatados ao CDC com doenças crônicas, frequentemente graves e debilitantes, diagnosticadas como VCE. Outros estudos etiológicos são indicados, incluindo vírus conhecidos como EBV, CMV e adenovírus, além de tovírus que ainda não foram identificados. Uma vez que a síndrome esteja melhor definida, estudos epidemiológicos e terapêuticos podem ser iniciados.

1. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, Hicks MJ, Kibler R, Lucas DO. Evidência de infecção activa pelo vírus Epstein-Barr em doentes com doenças persistentes e inexplicáveis: anticorpos antigénios antiauriculares elevados. Ann Intern Med 1985;102:1-7.

2. Straus SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Doença persistente e fadiga em adultos com evidência de infecção pelo vírus Epstein-Barr. Ann Intern Med 1985;102:7-16.

3. Armstrong CW, Wetterhall SF. Vírus Epstein-Barr e doença inexplicada (Carta). Ann Intern Med 1985;102:722.

4. Jones SR. Vírus Epstein-Barr e doença inexplicada (Carta). Ann Estagiária Med 1985;102:723.

5. Merlin TL. Mononucleose crónica: armadilhas no diagnóstico laboratorial. Hum Pathol 1986;17:2-8.

6. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Rudnick H, Latts E. Acompanhamento serológico a longo prazo dos doentes para o vírus Epstein-Barr após recuperação da mononucleose infecciosa. J Infect Dis 1985;151:1150-3.

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