Introdução
Colite ulcerativa (CU) é uma subcategoria de doença inflamatória intestinal (DII) que causa sangramento retal, diarréia, dor abdominal, tenesmo e febre.1,2 Afeta mais comumente pessoas entre 15 e 30 anos de idade, mas pode ocorrer em qualquer faixa etária e em ambos os sexos.3 A etiologia e fisiopatologia da CU ainda não são claras e dependem de vários fatores, como fatores ambientais, genéticos, espécies reativas de oxigênio e infecções gastrointestinais.4
Mesalazinas (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) são a droga de escolha para indução e manutenção da remissão na colite ulcerosa.5 O tratamento atual da UC com formulações de liberação retardada de mesalazina inclui polímeros sensíveis ao pH que se dissolvem a um pH específico.6 Asacol é uma formulação de mesalazina sem sulfato e de liberação retardada que consiste de um núcleo de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) dentro de uma camada de resina acrílica (Eudragit-S). A dissolução da camada ocorre a pH 7 ou superior, geralmente no intestino delgado distal e no cólon.7
O pH intra-colônico em pacientes com CU ativa pode ser reduzido a valores de pH ácido, o que aumenta a possibilidade de dissolução incompleta dos comprimidos de liberação dependentes de pH e reduz sua eficácia.2,8 Baixa absorção e resistência à mesalamina em pacientes com CU estão associadas a um aumento de cinco vezes no risco de câncer colorretal e a uma diminuição na qualidade de vida.4,9 Portanto, é necessário buscar co-terapias eficazes para aumentar a liberação 5-ASA em pacientes com CU que excretam comprimidos de Asacol intactos nas fezes.
Foi relatado recentemente que uma combinação de mesalamina e omeprazol como inibidor de próton-bomba (PPIs) acelera a cicatrização da mucosa em pacientes com CU.10 O pantoprazol também pertence à família dos inibidores da bomba de prótons que inibem a atividade da enzima H + – K + – ATP para bloquear a secreção do ácido gástrico e aumentar significativamente o pH do ácido gástrico. É aprovado pela FDA como um medicamento de prescrição médica e é amplamente utilizado no tratamento do refluxo gastroesofágico e da úlcera péptica.11
Tendo em vista o acima exposto, o principal objetivo de nosso estudo piloto, que foi feito pelo tempo first, foi avaliar a possível eficácia do pantoprazol combinado com Asacol para o manejo dos sintomas em pacientes com CU que excretam comprimidos de Asacol intactos nas fezes.
Materiais e Métodos
Este estudo clínico foi realizado em pacientes com UC leve a moderada encaminhados ao Hospital Imam Reza (um centro de referência afiliado à Universidade de Ciências Médicas de Kermanshah), Kermanshah, oeste do Irã, de março de 2017 a dezembro de 2017. Os critérios de inclusão foram um diagnóstico definitivo de CU leve a moderada e, pontuação de Mayo de 4-10 na inscrição, presença intacta de comprimidos de Asacol nas fezes e idade de 18-60 anos. Os critérios de exclusão foram o uso de medicamentos para pressão arterial, doenças sistêmicas subjacentes, gravidez, reação adversa ao Asacol e pacientes com CU grave (escore Mayo >10). Todos os participantes tiveram o consentimento por escrito antes do estudo e o protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Ciências Médicas de Kermanshah (IRCT2017012227761N3).
Baseado no estudo anterior que o PH elevado de 1 a 7 poderia aumentar a liberação de 5-ASA dos comprimidos Asacol de 70% para 100%,12 com um nível de confiança de 95%, e na potência de 90%, o tamanho mínimo de amostra requerido era de 25 sujeitos, que foi aumentado para 30 para permitir desistências.
Os participantes do estudo foram diagnosticados com colite ulcerosa com base em critérios clínicos, histológicos, radiológicos e colonoscópicos. Os pacientes tinham um histórico de passar comprimidos de Asacol intactos nas suas fezes. Os participantes receberam um curso de 2 semanas de Asacol oral (0,4-0,8 g/d) três vezes ao dia mais pantoprazol 40 g/d uma vez ao dia. As características demográficas dos pacientes foram recolhidas através de entrevistas. Além disso, o índice de massa corporal (IMC) foi calculado dividindo-se o peso corporal (em quilogramas) pelo quadrado da altura (em metros). Todos os pacientes foram solicitados a registrar sua freqüência de fezes, sangue visível e comprimidos de Asacol intactos em suas fezes.
Análise estatística foi realizada com o software SPSS v.16. Para variáveis contínuas, foram calculadas a média e o desvio padrão. As variáveis categóricas são expressas em frequências e percentagens. Para comparar variáveis contínuas em pacientes antes e após o tratamento com pantoprazol, foi utilizado o teste Wilcoxon e comparações entre variáveis categóricas foram realizadas utilizando o teste McNemar. Um valor de P < 0,005 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
De 30 pacientes, 11 (36,7%) eram do sexo masculino e 19 (63,3%) do feminino. Os participantes tinham de 18 a 59 anos com média de idade de 40,9±11,04 anos. O IMC dos pacientes variou de 19,48 a 29,34 (média ± sd; 25,46 ± 2,55). Enquanto um IMC na faixa de 18,5-24,9 e acima de 25 é considerado saudável e obeso ou acima do peso, respectivamente. Houve diferença significativa na freqüência das fezes antes e depois do tratamento com pantoprazol (média ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). A co-administração do pantoprazol reduziu o sangue visível nas fezes significantly (100%; P<0,001). Houve diferença significativa na frequência das fezes (número de fezes diárias) antes e depois do tratamento com pantoprazol (média ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). A administração de pantoprazol também reduziu estatisticamente o sangue visível nas fezes (100%; P<0,001). Houve diferença significativa na freqüência das fezes antes e depois do tratamento com pantoprazol em pacientes com IMC normal e obesos ou sobrepeso, média ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 e 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5, respectivamente. Nenhum dos pacientes relatou a presença de comprimidos de Asacol intactos nas fezes após o tratamento com pantoprazol. As características demográficas e clínicas de 30 pacientes com CU antes e após o tratamento com pantoprazol estão resumidas na Tabela 1.
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Quadro 1 Características demográficas e clínicas de 30 pacientes com CU após tratamento com pantoprazol |
Discussão
Mais de 1,5 milhões e 2 milhões de pessoas sofrem de CU na América do Norte e Europa, respectivamente. Cerca de 4,98-7,71 novos casos de CU em 100.000 habitantes foram detectados no Irã de 1990 a 2016.13-15 Em nosso estudo, em relação às características clínicas dos pacientes, a administração do pantoprazol esteve relacionada com a melhora do sangramento retal, frequência de fezes e bem-estar geral. Estes resultados são a favor dos hipotéticos efeitos protetores do Asacol em combinação com o pantoprazol, sobre os sintomas em pacientes com CU. Estudos in vivo demonstraram que o PPI tem atividades anti-inflamatórias, anti-oxidativas, antimutagênicas e papel preventivo do câncer contra a carcinogênese induzida pela colite.16,17 Entretanto, a eficácia terapêutica do pantoprazol pode não ser devida apenas às suas propriedades anti-inflammatory.
As formulações de mesalazina são o medicamento de escolha para o tratamento da CU. Elas são liberadas em pH alcalino para fornecer ácido 5-aminosalicílico ao cólon.18 As vantagens dos sistemas de fornecimento de fármacos para o cólon são seu pH quase normal e tempo de trânsito mais longo.19 No entanto, enquanto o pH na luz do cólon varia de pH 6,8 a 7,2 (cólon proximal a distal), isto pode variar significativamente em pacientes ativos de CU de pH 5,5 a 2,3,20 Raimundo et al reportaram diminuições no pH da luz do cólon para menos de 4,7 em pacientes de CU.21 Em outro estudo recente, Fallingborg et al reportaram pH luminal cólico mais baixo (variando entre pH 2,3 e 3,4) em três dos seis pacientes com colite ulcerativa ativa.22
Em um estudo de Abinusawa et al., enquanto nenhum 5-ASA foi liberado pelas formulações Asacol a pH 6,0, a liberação completa de 5-ASA das formulações Asacol MR e Asacol HD foi observada a pH 6,8 após 4 e 2 hrs, respectivamente.23 Portanto, mudanças de pH podem afetar a liberação de compostos de revestimentos de liberação dependentes de pH, o que pode resultar na passagem de Asacol intacto nas fezes. A acidificação do cólon na CU é parcialmente devida à redução da secreção de bicarbonato de mucosa, aumento da mucosa, produção de lactato bacteriano, dificuldade de absorção e metabolismo de ácidos graxos de cadeia curta.8 Portanto, devido à diminuição do pH luminoso do cólon em pacientes com CU, é necessário buscar co-terapias eficazes para aumentar a liberação de 5-ASA em pacientes que excretam comprimidos de Asacol intactos nas fezes.
Pantoprazol, como outros inibidores da bomba de protões, é o mais potente supressor de ácido gástrico devido à sua capacidade de inibir a bomba de protões H+-K+- ATPase.11 Portanto, um mecanismo importante do pantoprazol no tratamento da CU está provavelmente relacionado à supressão de ácido, levando a um aumento significativo do pH gástrico e liberação de 5-ASA de formulações dependentes de pH no ambiente alcalino do estômago.
Um estudo clínico recente descobriu que a co-administração de mesalazina e omeprazol no tratamento da colite ulcerativa não só aumentou significativamente o efeito terapêutico em comparação com o grupo controle, mas também diminuiu o tempo de desaparecimento dos sintomas da colite e reduziu a recorrência após o tratamento.10 Os pesquisadores sugeriram que o possível mecanismo do omeprazol no tratamento da CU pode estar relacionado com as propriedades físico-químicas do omeprazol, que é semelhante ao metronidazol. Entretanto, Wiltink et al estudaram o efeito da famotidina como antagonista de H2 na absorção de diferentes formulações de mesalamina (Asacol, Salofalk e Pentasa) com base no ensaio de acetilmesalazina na urina e finalmente os autores observaram inesperadamente menor absorção de Asacol em combinação com a famotidina.24
No entanto, o pantoprazol pode ser mais eficaz que o omeprazol em pacientes com CU, devido à sua maior biodisponibilidade e maior meia-vida (horas) de eliminação de plasma.25 Estudos farmacodinâmicos do omeprazol têm mostrado uma tendência crescente para reatividade com alguns medicamentos. Assim, o uso do Pantoprazol, um PPI com baixo potencial de inibição do CYP2C19, pode ser considerado uma opção de tratamento mais segura.26 Além disso, alguns estudos relataram a atividade antimicrobiana dos PPIs contra várias espécies de patógenos clínicos como Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii através da aceleração da reparação mucosa.27,28
Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo do uso do pantoprazol, um inibidor da bomba de prótons, para o tratamento da CU. Apesar dos seus pontos fortes, nosso estudo teve limitações. O número de pacientes com CU era muito pequeno e não havia grupo controle. Além disso, a duração do seguimento não foi suficientemente longa para avaliar os efeitos a longo prazo e as complicações. Além disso, estudos maiores considerando mais parâmetros são necessários para esclarecer a eficácia do pantoprazol em pacientes com CU. Os resultados atuais sugerem que o pantoprazol em combinação com Asacol pode ser uma nova estratégia terapêutica que poderia prevenir a progressão da CU em pacientes que excretam comprimidos de Asacol intactos nas fezes.