Desogestrel

PharmacodynamicsEdit

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Etonogestrel (3-ketodesogestrel), a forma activa do desogestrel.

Desogestrel é um pró-fármaco do etonogestrel (3-ketodesogestrel), e, através deste metabolito activo, tem actividade progestogénica, efeitos antigonadotrópicos, actividade androgénica muito fraca, actividade glucocorticoide muito fraca, e nenhuma outra actividade hormonal.

Atividade progestagênicaEditar

Desogestrel é um progestagênio, ou um agonista do receptor de progesterona (PR). É um pró-fármaco inactivo do etonogestrel, essencialmente sem afinidade com o próprio PR (cerca de 1% do do promegestone). Portanto, o etonogestrel é exclusivamente responsável pelos efeitos do desogestrel. O etonogestrel tem cerca de 150% da afinidade do promegestone e 300% da afinidade da progesterona para o PR. O desogestrel (via etonogestrel) é um progestogênio muito potente e inibe a ovulação em doses muito baixas, na faixa de microgramas baixos. A dose mínima eficaz para inibir a ovulação é de 60 μg/dia desogestrel (sozinho, não em combinação com um estrogênio). No entanto, alguns estudos em combinação com estradiol oral sugeriram que doses mais altas podem ser necessárias. Desogestrel e etonogestrel estão entre os progestogênios mais potentes disponíveis, juntamente com gestodeno e levonorgestrel (que têm doses eficazes de inibição da ovulação 40 μg/dia e 60 μg/dia, respectivamente). O desogestrel oral é clinicamente da ordem de 5.000 vezes mais potente que a progesterona micronizada oral (que tem uma dose eficaz inibidora da ovulação superior a 300 mg/dia) em humanos.

Devido à sua actividade progestogénica, o desogestrel tem potentes efeitos antiestrogénicos funcionais em certos tecidos. Ele antagoniza os efeitos do etinilestradiol no epitélio vaginal, no muco cervical e no endométrio, com marcantes efeitos progestogênicos ocorrendo em uma dosagem de 60 μg/dia. Há um aumento da temperatura corporal em algumas mulheres na dosagem de 30 μg/dia e em todas as mulheres na dosagem de 60 μg/dia. O desogestrel também tem efeitos antigonadotropicos, que se devem de forma semelhante à sua actividade progestogénica. Os efeitos contraceptivos do desogestrel nas mulheres são mediados não só pela prevenção da ovulação através dos seus efeitos antigonadótropos, mas também pelos seus efeitos progestogênicos e antiestrogênicos marcados no muco cervical e no endométrio.

Além de sua atividade progestogênica, o desogestrel também tem alguma atividade hormonal fora do alvo em outros receptores hormonais esteróides (veja abaixo). Entretanto, essas atividades são relativamente fracas, e diz-se que o desogestrel é um dos progestagênios mais seletivos e puros usados em contraceptivos orais.

Efeitos antigonadotrópicosEditar

Desogestrel tem efeitos antigonadotrópicos através de sua atividade progestogênica, similar a outros progestagênios. Foi constatado que reduz os níveis de testosterona em 15% nas mulheres numa dosagem de 125 μg/dia. Além disso, o desogestrel tem sido extensivamente investigado como antigonadotropina em doses de 150 a 300 μg/dia em combinação com a testosterona em regimes contraceptivos masculinos. Um estudo descobriu que 150 μg/dia e 300 μg/dia de desogestrel só em homens jovens saudáveis suprimiram os níveis de hormônio luteinizante (LH) em cerca de 35% e 42%, respectivamente; os níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) em cerca de 47% e 55%, respectivamente; e os níveis de testosterona em cerca de 59% e 68%, respectivamente. Os níveis de LH foram suprimidos maximamente por desogestrel em 3 dias, enquanto que 14 dias foram necessários para a supressão máxima dos níveis de FSH e testosterona. Um estudo anterior dos mesmos autores constatou que o aumento da dosagem de desogestrel de 300 μg/dia para 450 μg/dia não resultou em mais supressão das concentrações de gonadotropina. A adição de uma dose baixa de 50 ou 100 mg/semana de enantato intramuscular de testosterona após 3 semanas aumentou os níveis de testosterona e suprimiu ainda mais os níveis de LH e FSH, até os limites de detecção do ensaio (ou seja, até níveis indetectáveis ou quase indetectáveis), tanto nos 150 μg/dia como nos 300 μg/dia dos grupos desogestrel. Ao cessar o tratamento, os níveis de LH, FSH e testosterona recuperaram para valores basais dentro de 4 semanas.

Atividade androgênicaEditar

Etonogestrel tem cerca de 20% da afinidade da metribolona e 50% da afinidade do levonorgestrel para o receptor androgênico (RA) enquanto que o desogestrel não tem afinidade para este receptor. O metabolito reduzido do etonogestrel, 5α-dihidroetonogestrel (3-keto-5α-dihidrodesogestrel), também tem alguma afinidade com a RA (cerca de 17% da da metribolona). O desogestrel (via etonogestrel) tem uma potência androgénica muito baixa, cerca de 1,9 a 7,4% da da metiltestosterona nos ensaios com animais, sendo por isso considerado um androgénio muito fraco. Embora o etonogestrel tenha aproximadamente a mesma afinidade para a RA que a noretisterona, devido à potência progestogênica relativamente aumentada e à diminuição da atividade androgênica do etonogestrel, a droga tem uma seletividade marcadamente mais alta para a PR sobre a RA do que progesterona 19-nortestosterona mais velha como a noretisterona e o levonorgestrel. Por outro lado, sua seletividade para a RP sobre a RA é semelhante a outras progesterona 19-nortestosterona mais recentes, como gestodeno e norgesterona. Foi estimado que 150 μg/dia desogestrel tem menos de um sexto do efeito androgênico de 1 mg/dia de noretisterona (sendo estas dosagens comuns das drogas usadas em contraceptivos orais combinados). Estudos clínicos com noretisterona mesmo em doses muito altas (por exemplo, 10 a 60 mg/dia) observaram apenas efeitos androgênicos leves em uma minoria de mulheres, incluindo acne, aumento da produção de sebo, hirsutismo e ligeira virilização dos fetos femininos.

Em conformidade com sua atividade androgênica muito fraca, o desogestrel tem efeitos mínimos no metabolismo lipídico e no perfil lipídico do sangue, embora ainda possa haver algumas alterações significativas. O desogestrel também reduz os níveis de globulina de ligação à hormona sexual (SHBG) em 50% quando administrado apenas a mulheres, mas quando combinado com 30 μg/dia de etinilestradiol, que em contraste activa fortemente a produção de SHBG, há um aumento de 200% nas concentrações de SHBG. O desogestrel pode reduzir ligeiramente os aumentos induzidos pelo etinilestradiol nos níveis de SHBG. No entanto, nas dosagens utilizadas nos contraceptivos orais e em combinação com o etinilestradiol, que tem potentes efeitos antiandrogénicos funcionais principalmente devido ao aumento dos níveis de SHBG, a actividade androgénica do desogestrel é dita essencialmente sem qualquer relevância clínica. De facto, verificou-se que os contraceptivos orais combinados contendo etinilestradiol e desogestrel diminuem significativamente as concentrações livres de testosterona e possuem efeitos antiandrogénicos globais, reduzindo significativamente os sintomas de acne e hirsutismo em mulheres com hiperandrogenismo.

Atividade glucocorticoideEditar

Desogestrel não tem afinidade para o receptor glucocorticoide, mas o etonogestrel tem cerca de 14% da afinidade da dexametasona para este receptor. Portanto, o desogestrel e o etonogestrel têm fraca atividade glucocorticoide. Nas dosagens clínicas típicas, a atividade glucocorticoide do desogestrel é considerada insignificante ou muito fraca e, portanto, não é clinicamente relevante. No entanto, pode, possivelmente, influenciar a função vascular, com alguma upregulação do receptor de trombina observada com o etonogestrel nas células musculares lisas vasculares in vitro. Isto poderia, em teoria, aumentar a coagulação e contribuir para um maior risco de tromboembolismo venoso e aterosclerose. A afinidade do etonogestrel para o receptor glucocorticoide é um produto da sua substituição do metileno C11, uma vez que as substituições na posição C11 são uma característica comum dos corticosteróides e como o levonorgestrel, que é o etonogestrel sem o grupo do metileno C11 (17α-ethynyl-18-metil-19-nortestosterona), tem apenas 1% da afinidade da dexametasona para o receptor e, portanto, é considerado como tendo uma atividade glucocorticoide desprezível.

Outras actividadesEditar

Desogestrel e etonogestrel não têm afinidade com o receptor de estrogénio, e portanto não têm actividade estrogénica. Entretanto, o metabolito 3β-hydroxydesogestrel tem fraca afinidade para o receptor de estrogênio (cerca de 2% do estradiol), embora o significado disso seja incerto.

Desogestrel e etonogestrel não têm afinidade para o receptor mineralocorticoide e, portanto, não têm atividade mineralocorticoide ou antimineralocorticoide.

Desogestrel e etonogestrel mostram alguma inibição, embora fraca, da 5α-reductase (5,7% de inibição a 0,1 μM, 34,9% de inibição a 1 μM) e enzimas citocromo P450 (ex, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel estimula a proliferação de células cancerosas da mama MCF-7 in vitro, uma acção que é independente das relações públicas clássicas e que, em vez disso, é mediada através do componente-1 do receptor de progesterona (PGRMC1). Algumas outras progesteronas actuam de forma semelhante neste ensaio, enquanto que a progesterona actua de forma neutra. Não está claro se estes achados podem explicar os diferentes riscos de cancro da mama observados com progesterona e progesterona em estudos clínicos.

FarmacocinéticaEditar

A biodisponibilidade do desogestrel foi encontrada entre 40 e 100%, com uma média de 76%. Esta significativa variabilidade interindividual é comparável à do noretisterona e do levonorgestrel. As concentrações máximas de etonogestrel ocorrem cerca de 1,5 horas após uma dose, enquanto as concentrações de desogestrel são muito baixas e desapareceram em 3 horas após uma dose. Os níveis estáveis de etonogestrel são atingidos após cerca de 8 a 10 dias de administração diária. Pensa-se que a acumulação de etonogestrel está relacionada com a inibição progressiva da monooxigenases 5α-reductase e citocromo P450 (por exemplo, CYP3A4). A ligação da proteína plasmática do desogestrel é de 99% e está ligada exclusivamente à albumina. O etonogestrel é ligado de 95 a 98% às proteínas plasmáticas. Está ligado cerca de 65 a 66% à albumina e 30 a 32% à SHBG, com 2 a 5% livre na circulação. Enquanto o desogestrel não está ligado ao SHBG, o etonogestrel tem uma afinidade relativamente alta para esta proteína plasmática de 3 a 15% da da dihidrotestosterona, embora esta seja consideravelmente menor do que a das progesterinas relacionadas levonorgestrel e gestodeno. Nem o desogestrel nem o etonogestrel são ligados por globulina de ligação aos corticosteróides.

Desogestrel é um pró-fármaco do etonogestrel (3-ketodesogestrel) e após a ingestão é rápida e completamente transformado neste metabolito nos intestinos e no fígado. A hidroxilação da posição C3 do desogestrel catalisado por enzimas dependentes do citocromo P450, com 3α-hydroxydesogestrel e 3β-hydroxydesogetrel como intermediários, seguido pela oxidação do grupo C3 hydroxyl, é responsável pela transformação. Uma pequena porcentagem do desogestrel é metabolizada em levonorgestrel, que envolve a remoção do grupo metileno C11. Após um maior metabolismo do etonogestrel, que ocorre principalmente pela redução do grupo Δ4-3-keto (por 5α- e 5β-reductases) e hidroxilação (por monooxigenases), o principal metabolito do desogestrel é 3α,5α-tetrahidroetonogestrel. O desogestrel tem uma semi-vida terminal muito curta de cerca de 1,5 horas, enquanto o etonogestrel tem uma semi-vida de eliminação relativamente longa de cerca de 21 a 38 horas, reflectindo a natureza do desogestrel como um pró-fármaco. O desogestrel e o etonogestrel são eliminados exclusivamente como metabolitos 50% na urina e 35% nas fezes.