Os genes envolvidos na deficiência de piruvato desidrogenase fornecem instruções para fazer uma proteína que é um componente de um grupo de proteínas chamado complexo de piruvato desidrogenase. Este complexo tem um papel importante nas vias que convertem a energia dos alimentos em uma forma que as células podem usar. O complexo piruvato de desidrogenase converte uma molécula chamada piruvato, que é formada a partir da decomposição dos carboidratos, em outra molécula chamada acetil-CoA. Esta conversão é essencial para iniciar a série de reações químicas que produzem energia para as células.
O complexo piruvato desidrogenase é composto de múltiplas cópias de várias enzimas chamadas E1, E2, e E3, cada uma das quais executa parte da reação química que converte o piruvato em acetil-CoA. Além disso, outras proteínas incluídas no complexo asseguram o seu funcionamento adequado. Uma dessas proteínas, a proteína de ligação E3, liga E3 ao complexo e fornece a estrutura correta para que o complexo desempenhe sua função. Outras proteínas associadas controlam a atividade do complexo: a piruvato desidrogenase fosfatase liga (ativa) o complexo, enquanto a piruvato desidrogenase quinase desliga (inibe) o complexo.
A enzima E1, também chamada piruvato desidrogenase, é composta de quatro partes (subunidades): duas subunidades alfa (chamadas de E1 alfa) e duas subunidades beta (chamadas de E1 beta). As mutações no gene que fornece instruções para fazer E1 alfa, o gene PDHA1, são a causa mais comum de deficiência de piruvato desidrogenase, sendo responsáveis por aproximadamente 80 por cento dos casos. Essas mutações levam a uma escassez da proteína alfa E1 ou resultam em uma proteína anormal que não pode funcionar adequadamente. Uma diminuição na alfa funcional E1 leva à redução da atividade do complexo piruvato desidrogenase.
Outros componentes do complexo piruvato desidrogenase também estão envolvidos na deficiência de piruvato desidrogenase. Mutações nos genes que fornecem instruções para E1 beta (o gene PDHB), a enzima E2 (o gene DLAT), a proteína de ligação E3 (o gene PDHX) e a fosfatase piruvato desidrogenase (o gene PDP1) foram identificadas em pessoas com esta condição. Embora não esteja claro como as mutações em cada um desses genes afetam o complexo, o funcionamento reduzido de um componente do complexo parece prejudicar a atividade de todo o complexo. Assim como as mutações do gene PDHA1, mudanças nesses outros genes levam a uma redução da atividade do complexo piruvato desidrogenase.
Com a diminuição da função desse complexo, o piruvato se acumula e é convertido em outra reação química em ácido láctico. O excesso de ácido láctico causa acidose láctica nos indivíduos afectados. Além disso, a produção de energia celular é diminuída. O cérebro, que requer quantidades especialmente grandes de energia, é severamente afetado, resultando em problemas neurológicos associados à deficiência de piruvato desidrogenase.