FARMACOLOGIA CLÍNICA
GnRH induz a produção e liberação de luteinizinghormona (LH) e hormônio folicular estimulante (FSH) a partir das gonadotrofílicas da pituitária anterior. Devido a um ciclo atmidicular positivo do estradiol (E2), a libertação de GnRH é aumentada resultando num surto de LH. Este surto de LH induz a ovulação do folículo dominante, a retomada da meiose oocitária e subseqüentemente a luteinização como indicado pelo aumento dos níveis de progesterona.
Cetrotide® compete com o GnRH natural para ligar receptores de tomembrana nas células pituitárias e assim controla a liberação de LH eFSH de forma dose-dependente. O início da supressão do LH é aproximadamente uma hora com a dose de 3 mg e duas horas com a dose de 0,25 mg. A supressão do LH é mantida por tratamento contínuo e há um efeito mais pronunciado sobre o LH do que sobre o FSH. Uma liberação inicial de gonadotropinas endógenas não foi detectada com Cetrotide®, o que é consistente com um efeito antagonista.
Os efeitos de Cetrotide® sobre o LH e FSH são reversíveis após a interrupção do tratamento. Nas mulheres, Cetrotide® retarda o surto de LH, e consequentemente a ovulação, de forma dose-dependente. Os níveis de FSH não são afetados nas doses utilizadas durante a estimulação ovariana controlada. Após uma dose única de 3 mg de Cetrotide®, a duração da ação de pelo menos 4 dias foi estabelecida. Uma dose de Cetrotide® 0,25 mg a cada 24 horas foi demonstrada para manter o efeito.
Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos de doses únicas e múltiplas de Cetrotide® (acetato de cetrorelix para injeção) em mulheres adultas saudáveis estão resumidos na Tabela 1.
| Dose única 3 mg | Dose única 0,25 mg | Dose múltipla 0.25 mg | |
| Nº de sujeitos | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2.4-48.8) | 20.6 (4.1-179.3) |
| Cmax | 28.5 (22.5-36.2) | 4.97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36.7-54.2) |
| * CL | 1.28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada t½ Eliminação de semi-vida Cmax Concentração plasmática máxima; dose múltipla de Css, max AUC Área sob a curva; dose única AUC0-inf, dose múltipla AUCt CL Depuração total do plasma Vz Volume de distribuição Média geométrica (95% CIln), *média aritmética, † mediana (min-max) ‡ Baseado na administração de iv (n=6, estudo separado 0013) |
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Absorção
Cetrotide® é rapidamente absorvido após a injecção subcutânea, sendo as concentrações máximas de plasma alcançadas aproximadamente uma a duas horas após a administração. A biodisponibilidade média absoluta de Cetrotide® após a administração subcutânea a indivíduos saudáveis é de 85%.
Distribuição
O volume de distribuição de Cetrotide® após a dose única intravenosa de 3 mg é de cerca de 1 l/kg. As concentrações de Cetrotide® no fluído folicular e plasma eram semelhantes no dia da captação de oócitos em pacientes submetidos a estimulação controlledovariana. Após a administração subcutânea de Cetrotide® 0,25mg e 3 mg, as concentrações plasmáticas de cetrorelix estavam abaixo ou na faixa do limite inferior de quantificação no dia da coleta de oócitos e da transferência de embriões.
Metabolismo
Após administração subcutânea de 10 mg de Cetrotide® tofemales e machos, Cetrotide® e pequenas quantidades de (1-9), (1-7), (1-6), e(1-4) peptídeos foram encontrados em amostras biliares durante 24 horas.
Estudos in vitro, Cetrotide® foi estável contra o metabolismo fase I e fase II. Cetrotide® foi transformado por peptídeos e o(1-4) peptídeo foi o metabolito predominante.
Excreção
Administração subcutânea de 10 mg de cetrorelixto em homens e mulheres, apenas cetrorelix inalterado foi detectado na urina. Em 24 horas, cetrorelix e pequenas quantidades dos (1-9), (1-7), (1-6) e (1-4) peptídeos foram encontrados em amostras biliares. 2-4% da dose foi eliminada na teurina como cetrorelix inalterada, enquanto 5-10% foi eliminada como cetrorelix e os quatro metabólitos na bile. Portanto, apenas 7-14% da dose total foi recuperada como cetrorelix e metabólitos inalterados na urina e na bile até 24 horas. Porção da dose pode não ter sido recuperada desde que a bílis e a urina não foram coletadas por um período maior de tempo.
Populações Especiais
As investigações farmacocinéticas não foram realizadas em indivíduos com função renal ou hepática comprometida, ou em idosos, ou em crianças (ver PRECAUÇÕES).
As diferenças farmacocinéticas em diferentes raças não foram determinadas.
Não há evidência de diferenças nos farmacocinéticosparâmetros de Cetrotide® entre indivíduos saudáveis e pacientes submetidos a estimulação ovariana controlada.
Interacções Drogas-Drogas
Não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa com Cetrotide® (ver PRECAUÇÕES).
Estudos Clínicos
Sete cento e trinta e dois (732) pacientes foram tratados com Cetrotide® (acetato de cetrorelix para injeção) em cinco (dois dose-finding Fase 2 e três Fase 3) ensaios clínicos. A população de ensaios clínicos consistiu de Caucasianos (95,5%) e Negros, Asiáticos, Árabes e outros (4,5%). As mulheres tinham entre 19 e 40 anos de idade (média: 32). Os estudos excluíram sujeitos com síndrome dos ovários policísticos (PCOS), sujeitos com baixa ou nenhuma reserva ovariana e sujeitos com endometriose de estágio III-IV.
Duas doses foram investigadas nestes ensaios clínicos, seja uma dose única por ciclo de tratamento ou dose múltipla. Nos estudos da Fase 2, uma dose única de 3 mg foi estabelecida como a dose mínima eficaz para a inibição de surtos prematuros de LH com um período de proteção de, pelo menos, 4 dias. Quando Cetrotide® é administrado em regime multidose, 0,25 mg foi estabelecido como a dose mínima eficaz. A extensão e duração da supressão do LH é dependente da dose.
No programa da Fase 3, a eficácia do doseregimeno único de 3 mg de Cetrotide® e do regime de dose múltipla de 0,25 mg de Cetrotide® foi estabelecida separadamente em dois estudos clínicos adequados e bem controlados, utilizando comparadores ativos. Um terceiro estudo clínico não comparativo avaliou apenas o regime de dose múltipla de 0,25 mg de Cetrotide®. O tratamento de estimulação ovariana com FSH recombinante ou gonadotropina humana menopausal (hMG) foi iniciado no segundo ou terceiro dia de um ciclo menstrual normal. A dose de gonadotropinas foi administrada de acordo com a disposição e resposta do paciente.
No estudo de regime de dose única, Cetrotide®3 mg foi administrado no dia de estimulação ovariana controlada quando foram obtidos níveis adequados de estradiol (400 pg/mL), geralmente no dia 7 (intervalo dia 5-12).Se o hCG não foi administrado dentro de 4 dias após a dose de 3 mg de Cetrotide®, então 0,25 mg de Cetrotide® foi administrado diariamente começando 96 horas após a injeção de 3 mg até e incluindo o dia da administração de hCG.
Nos dois estudos de regime de dose múltipla, Cetrotide®0,25 mg foi iniciado no dia 5 ou 6 do COS. Tanto gonadotropinas quanto Cetrotide® foram descontinuados diariamente (regime de dose múltipla) até a injeção de corionicgonadotropina humana (hCG).
Oocyte pick-up (OPU) seguido de fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI), bem como a transferência de embriões (ET) foram posteriormente realizados. Os resultados para Cetrotide® estão resumidos abaixo na Tabela 2.
Tabela 2: Resultados da Fase 3 Estudos clínicos com Cetrotide®(acetato de cetrorelix para injeção) 3 mg em regime de dose única (sd) e 0,25 mg em regime de dose múltipla (md)
| Parameter | Cetrotide® 3 mg (sd, estudo comparador ativo) | Cetrotide® 0.25 mg (md, estudo comparativo activo) | Cetrotide® 0,25 mg (md, estudo não comparativo) |
| Não. de sujeitos | 115 | 159 | 303 |
| hCG administrado | 98.3 | 96.2 | 96.0 |
| Oocyte pick-up | 98.3 | 94.3 | 93.1 |
| LH-surge (LH ≥ 10 U/L e P* ≥ 1 ng/mL) † | 0.0 | 1.9 | 1.0 |
| Serum E2 ao dia hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Serum LH no dia hCG‡, § | 1.0(0.5-2.5) | 1.5 (0.5-7.6) | 1.1(0.5-3.5) |
| Nº de folículos ≥ 11 mm a dia hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| N.º de oócitos: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Taxa de fertilização: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. de embriões transferidos | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Pressão clínica de gravidez | |||
| por tentativa | 22,6 | 20.8 | 19.8 |
| por sujeito com ET | 26.3 | 24.1 | 23.3 |
| * Progesterona † Após o início da terapia com Cetrotide® ‡ Valores matinais § Mediana com 5º – 95º percentis Meio ± desvio padrão |
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Além da FIV e ICSI, uma gravidez foi obtida após a inseminação intra-uterina. Nos cinco ensaios clínicos de Fase 2 e Fase 3, foram relatadas 184 gestações de um total de 732 pacientes (incluindo 21 gestações após a substituição de embriões congelados).
No regime de 3 mg, 9 pacientes receberam uma dose adicional de 0,25 mg de Cetrotide® e duas outras pacientes receberam duas doses adicionais de 0,25 mg de Cetrotide®. O número médio de dias de tratamento com Cetrotide® em doses múltiplas foi de 5 (variação de 1-15) em ambos os estudos.
Não foram relatadas reações alérgicas relacionadas a medicamentos nestes estudos clínicos.