Nos últimos meses foram detectadas variantes do SRA-CoV-2 que são pouco usuais na medida em que têm muito mais mutações genómicas do que as anteriormente encontradas. Estas têm sido chamadas “variantes de preocupação” (VOC) uma vez que tem sido sugerido que as mutações do genoma podem ter impacto na transmissão, controlo imunitário e virulência. Abaixo eu cubro cada uma destas questões separadamente.
Transmissão
A linhagem SRA-CoV-2 chamada B.1.1.7 surgiu no Reino Unido em Setembro de 2020 e abriga 17 mutações genómicas, algumas das quais levam a mudanças de aminoácidos na proteína do pico (foto). Variantes similares mas distintas foram detectadas em outros locais, incluindo África do Sul (B.1.135) e Brasil, mas a linhagem B.1.1.7 tem sido melhor estudada. Um bom resumo das mudanças pode ser encontrado neste manuscrito. Algumas linhas de evidência levaram à conclusão de que os vírus da linhagem B.1.1.7 podem ter aumentado a transmissibilidade em comparação com os isolados anteriores. Estas incluem o rápido deslocamento de variantes anteriores no Reino Unido dentro de um curto período de tempo; um aumento aparente do índice R para tais variantes; e o aumento dos níveis de RNA viral nas lavagens nasofaríngeas medidos por PCR ou sequenciamento de RNA.
A definição virológica de transmissão é o movimento de vírus de um hospedeiro para outro. No caso da SRA-CoV-2, tal transmissão ocorre quando as partículas infecciosas do vírus são exaladas dentro das gotículas respiratórias e chegam a outro hospedeiro, onde iniciam a infecção. As evidências citadas acima para o aumento da transmissão da linhagem B.1.1.7 são todas indirectas e não provam que as variantes realmente transmitem, num sentido virológico, melhor entre os hospedeiros. O crescimento populacional da variante poderia, por exemplo, ser uma consequência de mudanças no comportamento humano. O índice R, uma medida de transmissabilidade, é influenciado não só pelo vírus, mas também pelo comportamento humano. A descoberta de níveis aumentados de RNA na lavagem nasofaríngea é também inconclusiva no que diz respeito à transmissão. O RNA viral não é o mesmo que o vírus infeccioso, e não foram feitos estudos medindo a descamação de vírus infecciosos de indivíduos infectados com variantes da linhagem B.1.1.7 em comparação com outras variantes.
Não há dúvida que a linhagem B.1.1.7 deslocou rapidamente outros no Reino Unido. Não foi demonstrado se este comportamento se deve a um aumento da capacidade do vírus de ser transmitido de um hospedeiro para outro. A variante também foi detectada em outros países e sua dispersão nesses locais não é consistente com o aumento da transmissão (como eu defini acima). Por exemplo, sabemos agora que a linhagem B.1.1.7 estava presente nos EUA 5-6 semanas antes da sua detecção no Reino Unido, no entanto, a partir de Janeiro, ela compreendia apenas 0,3% dos casos a nível nacional. Após 2 meses de circulação na Califórnia, estima-se que a linhagem seja responsável por 0,4% dos casos em comparação com 1,2% num ponto semelhante no Reino Unido. Na Flórida, a linhagem está associada a uma maior propagação, 0,7% dos casos, mas esta não é a situação em outros estados americanos.
Estes dados enfatizam que não podemos concluir que a linhagem B.1.1.7 é biologicamente mais transmissível. É provável que vários fatores estejam em jogo, e é por isso que é melhor visualizar as variantes da linhagem B.1.1.7 e outras em termos de sua aptidão – o sucesso reprodutivo do vírus. Muitos factores podem influenciar a aptidão física, não apenas a transmissão. Estes podem incluir uma maior estabilidade física da partícula, maior resistência às respostas imunológicas, maior duração da presença do vírus na nasofaringe, aumento do vírus infeccioso produzido no hospedeiro, estabelecimento mais eficiente da infecção num hospedeiro, e mais. Um ligeiro aumento em qualquer um destes pode conduzir a uma determinada variante dentro de uma população, mas na realidade não afecta a transmissão de pessoa para pessoa. Se tais mutações são disseminadas por efeito fundador – estando no lugar certo no momento certo – também deve ser tomado em consideração.
Os modelos estatísticos que têm sido usados para aproximar a transmissão das variantes do SRA-CoV-2 não podem provar uma propriedade biológica porque a condução através de uma população pode ser uma consequência de vários parâmetros de aptidão. São necessárias experiências quer em modelos animais (caso em que a relevância para os humanos é desconhecida) quer a medição do vírus infeccioso nos humanos. Até agora nenhuma destas últimas foi feita para as variantes atuais.
Controle de sintonia
Uma preocupação mais imediata é se alguma das mudanças na proteína de pico dentro do COV tem impacto na capacidade de resposta imunológica para controlar infecções. Esta questão tem sido abordada directamente para neutralizar anticorpos, por exemplo, aqueles que podem bloquear a infecção. Os anticorpos reconhecem sequências específicas de proteínas na partícula do vírus, e especificamente a proteína spike para aqueles que receberam a vacina contra mRNA. Algumas das alterações dos picos identificados nas variantes estão em regiões conhecidas por ligarem anticorpos. Consequentemente, uma questão importante é se a vacinação pode inibir a infecção com os vírus variantes.
Esta questão foi abordada tanto para as vacinas Moderna como para as vacinas Pfizer mRNA. Soros de pessoas imunizadas com mRNA-1273 neutralizaram eficazmente os vírus pseudotipados portadores da glicoproteína SRA-CoV-2 da linhagem B.1.1.7. Estes soros tinham um título de neutralização reduzido (6,4 vezes) quando foi utilizada a linhagem sul-africana B.1.351. No entanto, estes soros ainda neutralizaram completamente a B.1.351 com um título de 1:290, que pode ser suficiente para evitar a COVID-19 severa. No entanto, Moderna anunciou que irá avançar uma vacina modificada (mRNA-1273.351) que codifica o B.1.351 mudanças de aminoácidos.
Num estudo separado, os soros de indivíduos vacinados com a vacina Pfizer BNT162b2 mRNA foram testados em ensaios de neutralização usando os vírus SRA-CoV-2 com mudanças seleccionadas de aminoácidos spike da linhagem B.1.1.7 (eliminação dos aminoácidos 69/70, N501Y, D614G) ou B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Estas alterações tiveram pequenos efeitos na neutralização com os soros. No entanto, os vírus de engenharia não contêm o conjunto completo de alterações encontradas nos vírus B.1.1.7 e B.1.351, o que pode explicar os diferentes resultados em relação aos soros com anticorpos induzidos pelo mRNA-1273.
Estas observações dão a certeza de que as duas vacinas de mRNA proporcionarão protecção contra a COVID-19 causada pelas variantes actualmente em circulação. Contudo, a vigilância genómica deve ser aumentada para assegurar que quaisquer novas alterações de picos que possam surgir sejam detectadas rapidamente e os seus efeitos na neutralização determinados.
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Revitabilidade da doença
Um estudo anterior não mostrou evidências de que os vírus da linhagem B.1.1.7 estavam associados a um risco aumentado de hospitalização ou morte. Entretanto, ao examinar dados adicionais de três estudos separados, NERVTAG conclui que há uma “possibilidade realista de que a infecção com COV B.1.1.7 esteja associada a um risco aumentado de morte em comparação com a infecção com vírus não COV”. Esta conclusão foi alcançada através de análises estatísticas das taxas de mortalidade relatadas entre indivíduos infectados com vírus COV B.1.1.7 ou não COV. Por exemplo, em um estudo, o risco relativo de morte foi de 1,35 (com um intervalo de confiança de 95% de 1,08-1,68). Em outro estudo, a razão média de fatalidade entre os casos causados por vírus COV ou não COV foi de 1,36 (IC 95% 1,18-1,56). Estas são pequenas diferenças com grandes intervalos de confiança, variando de nenhum efeito a mais, e os autores observam que o risco absoluto de morte permanece baixo. As estatísticas são calculadas através da análise de um conjunto limitado de dados de todas as mortes relacionadas à COVID-19 (8%) e, conseqüentemente, podem estar em erro. Além disso, não parece haver um risco aumentado de hospitalização associado à infecção por vírus COVID-19. Minha leitura deste relatório é que ele serve principalmente como um aviso para continuar a vigilância genômica de variantes com relação ao risco de morte e não chega a uma conclusão sobre causalidade.
Atualização: Novavax acaba de liberar os primeiros resultados de sua fase 3, vacina COVID-19 baseada em proteína spike. A eficácia foi de quase 90% no Reino Unido, mas em um ensaio menor na África do Sul foi de 50% contra a variante B.1.135.